Рога кролика: Ричард Шоуп и открытие папилломавируса
В этой статье
Рога кролика: Ричард Шоуп и открытие папилломавируса
На 105-й день Антуан Лакассань (Antoine Lacassagne) вводил мышам гормон и видел, как у животных появляются опухоли: причина оказалась в дозе и длительности действия одной молекулы. В те же годы в Нью-Джерси совсем другая подсказка о причине сидела на лбу дикого кролика. Это был не химикат и не гормон, а вирус. Саркома кур Пейтона Рауса (Peyton Rous) 1911 года (день 97) ждала своей Нобелевской премии до 1966 года; так долго связь между вирусами и раком не поддавалась проверке. Исследование кроликов Ричарда Шоупа (Richard Shope) 1933 года сделало эту связь проверяемой на млекопитающем. На 103-й день мы говорили, что в цепи рака шейки матки не хватает звена «причина»; первое звено этой цепи пришло от кролика, не имевшего никакого отношения к пациентам-людям.
Кроличья история в Принстоне
В отделе патологии животных Рокфеллеровского института в Принстоне в начале 1930-х годов на рабочем столе Ричарда Шоупа были кролики. В 1931 году Шоуп вместе с Полом Льюисом (Paul Lewis) описал вирус свиного гриппа, а в 1932 году опубликовал работу о передающейся фиброме у кроликов, опухолевидном образовании, которое переносится вирусом. По рассказу, восходящему к его собственным запискам, во время опытов однажды в лабораторию зашёл посетитель: отец жены одного из сотрудников, пожилой человек из Айовы, всю жизнь охотившийся. Он презрительно взглянул на фиброму и сказал, что в Айове видел вещи куда примечательнее: кроликов с наростами, торчащими, как рога, по бокам головы или на кончике носа.
Подробности расходятся от источника к источнику. По Майклу Бранчу (Michael Branch), житель Чероки в Айове рассказал Шоупу, что такие кролики в штате не редкость; Шоуп поехал с ним в Айову и несколько дней искал рогатых кроликов; затем из Канзаса пришла партия диких кроликов, и в итоге на Среднем Западе было собрано семьдесят пять кроликов-хлопкохвостов (cottontail). Этих животных в народе называли «рогатыми» или «бородавчатыми» кроликами.
Логика Шоупа была простой. Если рога — результат инфекции, ткань можно растереть, приготовить суспензию и нанести на слегка поцарапанную кожу здорового кролика. По вторичным источникам, смесь пропустили через фарфоровый фильтр, задерживающий бактерии. У здоровых кроликов появились бородавки. Рог оказался наростом, который переносит вирус.
Шоуп и Херст: «Инфекционный папилломатоз кроликов»
Шоуп и Э. Уэстон Херст (E. Weston Hurst) опубликовали подробное описание в 58-м томе журнала (выпуск 5); в заглавии работы упомянуты также заметки по гистопатологии. В резюме говорилось: папиллома диких кроликов-хлопкохвостов передаётся как диким, так и домашним кроликам; кролики с экспериментально вызванными папилломами частично или полностью невосприимчивы к повторному заражению, а их сыворотка нейтрализует вирус. Болезнь можно передавать цепочкой через диких кроликов, но не через домашних. Вирус иммунологически отличался от вирусов фибромы и миксомы кроликов, изучавшихся в той же лаборатории.
ЗАГАДКА ДВУХ ХОЗЯЕВ —
У домашнего кролика появляется бородавка, но эта бородавка не передаёт вирус другому домашнему кролику. В последующие годы Джон Кидд (John Kidd, 1939) показал, что вирус в крупных, растрескавшихся папилломах может «маскироваться» собственными антителами хозяина, тогда как в папилломах домашних кроликов маскировку вызывает не антитело, а нечто иное. Фридевальд (Friedewald) и Кидд (1944) сообщили также, что в папилломах домашних кроликов заразного вируса гораздо меньше, чем у хлопкохвостов. Опухоль, несущая следы вируса, но мало заразного вируса: эту логику можно считать родственной логике поиска ДНК папилломавируса в опухолях человека спустя десятилетия. Эта связь — интерпретация; в изученных мной источниках нет утверждения, что цур Хаузен вдохновлялся Шоупом.
Шоуп показал бородавку, Раус показал рак
Популярные пересказы здесь стирают различие. В 1933 году Шоуп описал папиллому, то есть доброкачественный, похожий на бородавку нарост; о раке он не заявлял. Звено рака дали Пейтон Раус и Дж. У. Берд (J. W. Beard) из того же института. В трёх работах 1934 года они доказывали, что эта папиллома обладает определяющими признаками опухолей, но частота её появления — это частота инфекционного процесса, а её причина показана.
Решающий шаг был сделан в 1935 году. Вирусом, взятым у кроликов-хлопкохвостов, они вызывали папилломы у домашних кроликов. Из десяти животных с папилломами, за которыми наблюдали более 200 дней, у семи развился рак; у восьмого возникла опухоль неясной злокачественности. У десяти диких хлопкохвостов, носивших бородавки намного дольше, рака не нашли. Раус и Берд заключили, что вирус следует считать первичной причиной этих раков. Позднее Кидд и Раус сообщили, что в природных условиях папилломы западных хлопкохвостов лишь изредка становятся злокачественными, а у американских зайцев (джекрэббитов) и зайцев-беляков (снегоступных зайцев) это происходит гораздо чаще.
В 1938 году Раус и Кидд получили ещё более интересный результат: когда вирус по кровотоку достигал кожи кролика, смазанной дёгтем, наряду с папилломами сразу появлялись карциномы. Причины не исключали друг друга. Дёготь Ямагивы (день 99) и вирус Шоупа встретились на одной и той же коже; вместе с историей гормона (день 105) всё больше весила мысль, что рак может быть пересечением нескольких факторов, а не «единственной причиной».
ГРАНИЦА: С КРОЛИКА НА ЧЕЛОВЕКА НЕ ЭКСТРАПОЛИРУЮТ —
Эти опыты проведены на кроликах. По словам эксперта, процитированного в прессе, папилломавирус Шоупа передаётся от кролика к кролику, но не людям и не домашним питомцам. В природе большинство хлопкохвостов живёт с бородавками; рак редок, а высокие показатели наблюдали экспериментально у хозяев, для которых вирус чужд, например у домашнего кролика. Большинство раков не связано с вирусом (день 97). Для рака шейки матки у человека доказательства пришли не от кролика, а из поиска папилломавируса в опухолях человека в 1976-1984 годах. Кроличья модель помогла понять связь между папилломавирусом и раком; она не заменяет данные о человеке.
Показано (1933-1938)
- Папиллома передаётся фильтрующимся вирусом
- Разное поведение в зависимости от хозяина: дикий и домашний кролик
- Переход от папилломы к карциноме можно проследить экспериментально
- Вирус и химический агент могут действовать вместе
Не показано
- Что он вызывает рак у человека
- Что каждая папиллома переходит в рак
- Что рак зависит только от вируса
- Что вирус — причина всех раков
Один вирус, два хозяина. В опыте Рауса и Берда 1935 года рак часто возникал у домашнего кролика, для которого вирус чужд, и не наблюдался у хлопкохвоста, его естественного хозяина.
Легенда, розыгрыш и вирус
Джекалоп — это история о животном, наполовину кролике, наполовину антилопе, на американском Западе. По преданию, братья Дуглас и Ральф Херрик (Herrick) из города Дуглас в Вайоминге приделали рога к чучелу кролика и продали его владельцу гостиницы; Ральф говорил, что это было в 1932 году. В том же году Шоуп шёл по следу рогатых кроликов, но связь между этими событиями неизвестна. Истории о рогатых кроликах есть и в фольклоре Европы, Азии и Африки; некоторые исследователи полагают, что часть их могла возникнуть от кроликов, заражённых папилломавирусом. Это возможность, а не установленное происхождение.
Вирус ходил по земле задолго до Шоупа. В образце кролика из музея естественной истории Канзасского университета, собранном в 1915 году в округе Чероки в Канзасе, вирус Шоупа подтвердили молекулярными методами: по исследованию 2015 года, это самый старый случай, подтверждённый в лаборатории. Заслуга Шоупа не в том, что он первым увидел вирус, а в том, что он показал, что это такое, как оно распространяется и как ведёт себя в зависимости от хозяина.
Сорок лет от кролика к человеку
В 1933 году кролик Шоупа ничего не говорил о человеке. В 1976 году Харальд цур Хаузен (Harald zur Hausen) выдвинул гипотезу, что вирусы папилломы человека могут вызывать рак шейки матки; словами сообщения Нобелевского комитета, вопреки господствовавшему в 1970-х взгляду. В 1983 году он обнаружил в биоптатах опухолей новый тип, вызывающий опухоли, ВПЧ16; в 1984 году клонировал ВПЧ16 и ВПЧ18. Эти два типа находили примерно в 70 процентах биоптатов рака шейки матки в мире. В 2008 году он получил половину Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Тем временем кроличья модель продолжала работать. В 1985 году Жири (Giri), Данос (Danos) и Янив (Yaniv) расшифровали геном вируса Шоупа. В 1995 году Брейтбюрд (Breitburd) с коллегами показали, что домашние кролики, привитые вирусоподобными частицами из капсидного белка L1, были защищены от бородавок вируса Шоупа; защита была антителоопосредованной и типоспецифичной. Папилломавирус кролика-хлопкохвоста стал одной из моделей при разработке защитных вакцин против папилломавирусов. Четыре фронта рака шейки матки так складываются воедино: лечение (день 93), ранняя диагностика (день 103), причина (начата сегодня) и профилактика (позже в серии).
Папилломавирус в сегодняшней программе скрининга
По данным Министерства здравоохранения, национальный скрининг рака шейки матки в Турции проводится бесплатным тестом на ДНК ВПЧ раз в пять лет для женщин 30-65 лет; по данным прессы, в 2014 году программа перешла от структуры на основе Пап-теста к структуре на основе ДНК ВПЧ, а в 2024 году было проведено около 3,5 миллиона обследований на рак шейки матки. Когда женщина делает тест на ДНК ВПЧ в КЕТЕМ (центре раннего выявления рака, скрининга и обучения), то, что ищут, опирается на знание о цепи, начавшейся с кролика Шоупа, то есть о связи папилломавируса и рака.
На фронте профилактики положение иное: заявление Турецкой медицинской ассоциации и сообщения августа 2026 года говорят, что вакцина против ВПЧ пока не входит в национальную программу иммунизации. Эту информацию нужно заново проверить перед публикацией.
ОТ КРОЛИЧЬЕЙ БОРОДАВКИ ДО ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВПЧ
СВЕДЕНИЯ, ПРОВЕРЕННЫЕ В ЭТОЙ СТАТЬЕ, И ТО, ЧТО ОСТАЁТСЯ ОТКРЫТЫМ
- Публикация: Shope RE, Hurst EW. J Exp Med 1933;58(5):607-624 (31 октября 1933 г.; doi:10.1084/jem.58.5.607). Предшествующая работа о фиброме: Shope RE, J Exp Med 1932;56:793-802. Некоторые источники называют открытие «1932 годом»; в 1932 году Шоуп услышал о кроликах, описательная публикация вышла в 1933 году.
- Утверждения о «первом»: Обзор литературы 2015 года представляет работу Шоупа 1933 года как «первое описание папилломавируса»; «первое подтверждение вируса, вызывающего рак у млекопитающего» приписывают Раусу и Берду 1935 года. Фиброма Шоупа 1932 года — более ранний пример опухолевидного вируса, поэтому утверждения о «первом» смягчены.
- Рассказ о посетителе: Версия, восходящая к собственным запискам Шоупа (тесть коллеги, охотник из Айовы), не совпадает один в один с жителем Чероки в Айове и поездкой в Айову у Бранча; какой визит какой, выяснить не удалось, поэтому имя и дата не приводятся. Деталь с фильтром взята из вторичных источников; в резюме работы Шоупа и Херста её нет.
- Раус-Берд 1935: рак у семи из десяти домашних кроликов с папилломами длительностью свыше 200 дней; у восьмого опухоль неясной злокачественности; у десяти диких кроликов рака нет. Кидд и Раус: изредка злокачественное перерождение у западных хлопкохвостов в природных условиях.
- Музейный образец: Самый старый подтверждённый случай — округ Чероки, Канзас, 1915 год (Escudero Duch и др., PLoS ONE 2015); не путать с городом Чероки в Айове.
- Джекалоп: Что папилломавирус мог вдохновить легенду — это возможность; свидетельств того, что братья Херрик знали о нём, нет.
- Непередача людям: Это заявление, сделанное в прессе ветеринарным экспертом.
- цур Хаузен: гипотеза 1976 года по данным Ärzteblatt; ВПЧ16 в 1983 году, клонирование ВПЧ16/18 в 1984 году, «около 70 процентов» из сообщения Нобелевского комитета. Геном вируса Шоупа: Giri, Danos, Yaniv, PNAS 1985;82:1580-1584.
- Турция: переход 2014 года и цифра 2024 года взяты из прессы; положение с вакциной опирается на сообщения августа 2026 года и должно быть подтверждено источником Министерства до публикации.
Вход в запретную зону: Эварт Грэм и первая пневмонэктомия
В 1933 году, когда кролик Шоупа искал причину рака, в другом месте хирург бился над совсем иным вопросом: можно ли лечить рак лёгкого, удалив целое лёгкое? Грудная клетка изнутри была для хирургов областью, куда долго не входили. На 107-й день мы посмотрим, как эта дверь приоткрылась, и какую роль тот же хирург спустя годы сыграл в исследовании связи между курением и раком лёгкого.
Примечание автора: Эта статья продолжает нить «причины»: вирус Рауса (97), дёготь Ямагивы (99), гормон Лакассаня (105) и сегодня папилломавирус Шоупа. Распределение заслуг сделано сознательно: бородавку показал Шоуп, рак показали Раус и Берд. Исследования на кроликах не являются прямым доказательством для рака человека; человеческое звено будет завершено в последующие дни серии историей цур Хаузена и вакцины.
Источники и дополнительное чтение
- Shope RE, Hurst EW. Infectious papillomatosis of rabbits; with a note on the histopathology. Journal of Experimental Medicine 1933;58(5):607-624.
- Rous P, Beard JW. The progression to carcinoma of virus-induced rabbit papillomas (Shope). Journal of Experimental Medicine 1935;62(4):523-548.
- Rous P, Kidd JG. The carcinogenic effect of a papilloma virus on the tarred skin of rabbits. I. Journal of Experimental Medicine 1938;67(3):399-428.
- Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL, et al. Immunization with viruslike particles from cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) can protect against experimental CRPV infection. Journal of Virology 1995;69(6):3959-3963.
- Escudero Duch C, et al. A century of Shope papillomavirus in museum rabbit specimens. PLoS ONE 2015;10(7):e0132172.
- Nobel Prize Outreach. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008, 6 October 2008. nobelprize.org.
- Branch MP. Book excerpt from On the Trail of the Jackalope. The Scientist.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Общая рамка для обсуждения вирусов и рака.)
Эта статья — 106-й день серии «История рака за 365 дней». Ричард Шоуп, работавший в Рокфеллеровском институте в Принстоне, опубликовал в 1933 году вместе с Херстом работу о том, что бородавки «рогатых» диких кроликов-хлопкохвостов из Айовы и Канзаса вызываются фильтрующимся вирусом. Переход от бородавки к раку в 1935 году показали на домашних кроликах Пейтон Раус и Дж. У. Берд. Эти результаты получены в опытах на кроликах; они не содержат прямого вывода для здоровья человека и не являются указанием по диагностике или лечению. Статья подготовлена с историко-популярной точки зрения. Даты, имена и данные проверены по таким источникам, как Shope-Hurst 1933, Rous-Beard 1935, Rous-Kidd 1938, Breitburd и др. 1995 и сообщение о Нобелевской премии 2008 года.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
