Die Hörner des Kaninchens: Richard Shope und die Entdeckung des Papillomavirus
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Die Hörner des Kaninchens: Richard Shope und die Entdeckung des Papillomavirus
An Tag 105 gab Antoine Lacassagne seinen Mäusen ein Hormon und sah bei den Tieren Tumoren entstehen: Die Ursache lag in Dosis und Dauer eines einzelnen Moleküls. In denselben Jahren saß in New Jersey ein ganz anderer Hinweis auf eine Ursache auf der Stirn eines wilden Kaninchens. Es war weder eine Chemikalie noch ein Hormon: Es war ein Virus. Peyton Rous' Hühnersarkom von 1911 (Tag 97) musste bis 1966 auf seinen Nobelpreis warten; so lange hatte sich der Zusammenhang zwischen Viren und Krebs einer Prüfung entzogen. Richard Shopes Kaninchenstudie von 1933 machte diesen Zusammenhang bei einem Säugetier überprüfbar. An Tag 103 sagten wir, dass in der Kette des Gebärmutterhalskrebses das Glied „Ursache“ fehlt; das erste Glied dieser Kette stammt von einem Kaninchen, das mit keinem menschlichen Patienten etwas zu tun hatte.
Eine Kaninchengeschichte in Princeton
In der Abteilung für Tierpathologie des Rockefeller-Instituts in Princeton standen Anfang der 1930er Jahre Kaninchen auf Richard Shopes Arbeitstisch. 1931 hatte Shope gemeinsam mit Paul Lewis das Schweinegrippevirus beschrieben, und 1932 hatte er ein übertragbares Fibrom bei Kaninchen veröffentlicht, eine tumorähnliche Schwellung, die von einem Virus getragen wird. Nach einer aus seinen eigenen Notizen überlieferten Darstellung kam während der Versuche eines Tages ein Besucher durch das Labor: der Vater der Frau eines Mitarbeiters, ein älterer Mann aus Iowa, der sein Leben lang gejagt hatte. Er betrachtete das Fibrom geringschätzig und sagte, in Iowa habe er ganz andere Dinge gesehen: Kaninchen mit Auswüchsen, die wie Hörner seitlich aus dem Kopf oder oben aus der Nase ragten.
Die Einzelheiten unterscheiden sich von Quelle zu Quelle. Nach Michael Branch erzählte ein Mann aus Cherokee in Iowa Shope, solche Kaninchen seien in dem Bundesstaat nicht selten; Shope fuhr mit ihm nach Iowa und suchte mehrere Tage nach gehörnten Kaninchen; dann traf eine Sendung wilder Kaninchen aus Kansas ein, und am Ende wurden fünfundsiebzig Baumwollschwanzkaninchen aus dem Mittleren Westen gesammelt. Diese Tiere nannte man im Volksmund „gehörnte“ oder „warzige“ Kaninchen.
Shopes Überlegung war schlicht. Wenn die Hörner das Produkt einer Infektion waren, ließ sich das Gewebe zerreiben, zu einer Suspension verarbeiten und auf die leicht angeritzte Haut eines gesunden Kaninchens auftragen. Nach Sekundärquellen wurde das Gemisch durch einen Porzellanfilter geschickt, der Bakterien zurückhält. Bei den gesunden Kaninchen traten Warzen auf. Das Horn war ein von einem Virus getragenes Gewächs.
Shope und Hurst: „Infektiöse Papillomatose der Kaninchen“
Shope und E. Weston Hurst veröffentlichten die ausführliche Beschreibung in Band 58 (Heft 5) der Zeitschrift; im Titel der Arbeit wird zudem eine Notiz zur Histopathologie genannt. Die Zusammenfassung besagte: Das Papillom wilder Baumwollschwanzkaninchen lässt sich sowohl auf wilde als auch auf Hauskaninchen übertragen; Kaninchen mit experimentell erzeugten Papillomen sind gegen eine Neuinfektion teilweise oder vollständig immun, und ihre Seren neutralisieren das Virus. Die Krankheit lässt sich in Serie durch wilde Kaninchen weitergeben, durch Hauskaninchen dagegen nicht. Das Virus war immunologisch von den im selben Labor untersuchten Kaninchen-Fibrom- und Myxomviren verschieden.
DAS RÄTSEL DER ZWEI WIRTE —
Beim Hauskaninchen entsteht eine Warze, aber diese Warze gibt das Virus nicht an ein weiteres Hauskaninchen weiter. In späteren Jahren zeigte John Kidd (1939), dass das Virus in großen, rissigen Papillomen durch den eigenen Antikörper des Wirts „maskiert“ sein kann, während bei Papillomen von Hauskaninchen etwas anderes als Antikörper die Maskierung verursacht. Friedewald und Kidd (1944) berichteten außerdem, dass in den Papillomen von Hauskaninchen weit weniger infektiöses Virus vorhanden ist als in denen von Baumwollschwanzkaninchen. Ein Tumor, der Spuren eines Virus, aber wenig infektiöses Virus enthält: Diese Logik kann man als Verwandte der Logik betrachten, Jahrzehnte später in menschlichen Tumoren nach Papillomavirus-DNA zu suchen. Dieser Zusammenhang ist eine Deutung; in den von mir geprüften Quellen findet sich keine Aussage, dass zur Hausen sich von Shope anregen ließ.
Shope zeigte die Warze, Rous zeigte den Krebs
Populäre Darstellungen verwischen hier eine Unterscheidung. 1933 beschrieb Shope ein Papillom, also ein gutartiges, warzenähnliches Gewächs; von Krebs war keine Rede. Das Krebsglied kam von Peyton Rous und J. W. Beard vom selben Institut. In drei Arbeiten von 1934 legten sie dar, dass dieses Papillom die kennzeichnenden Merkmale von Tumoren besitze, dass seine Häufigkeit aber die eines Infektionsgeschehens sei und seine Ursache nachgewiesen sei.
Der entscheidende Schritt kam 1935. Mit Virus von Baumwollschwanzkaninchen erzeugten sie bei Hauskaninchen Papillome. Von zehn Tieren, die Papillome trugen und länger als 200 Tage beobachtet wurden, entwickelten sieben Krebs; bei einem achten entstand ein Tumor von unklarer Bösartigkeit. Bei zehn wilden Baumwollschwanzkaninchen, die Warzen weit länger trugen, wurde kein Krebs gesehen. Rous und Beard schlossen, das Virus müsse als primäre Ursache dieser Krebserkrankungen gelten. Kidd und Rous berichteten später, dass die Papillome westlicher Baumwollschwanzkaninchen unter natürlichen Bedingungen nur gelegentlich bösartig werden, bei Eselhasen (Jackrabbits) und Schneeschuhhasen dagegen weit häufiger.
1938 erzielten Rous und Kidd ein noch interessanteres Ergebnis: Gelangte das Virus über den Blutweg in geteerte Kaninchenhaut, traten neben Papillomen sofort Karzinome auf. Ursachen schlossen einander nicht aus. Yamagiwas Teer (Tag 99) und Shopes Virus waren auf derselben Haut zusammengetroffen; zusammen mit der Hormongeschichte (Tag 105) gewann der Gedanke an Gewicht, dass Krebs eher der Schnittpunkt mehrerer Faktoren sein könnte als eine „einzelne Ursache“.
GRENZE: KEIN SCHLUSS VOM KANINCHEN AUF DEN MENSCHEN —
Diese Versuche wurden an Kaninchen durchgeführt. Nach einem in der Presse zitierten Experten geht das Shope-Papillomavirus von Kaninchen zu Kaninchen, aber nicht auf Menschen oder Haustiere über. In der Natur leben die meisten Baumwollschwanzkaninchen mit Warzen; Krebs ist selten, und die hohen Raten wurden experimentell bei Wirten gesehen, denen das Virus fremd ist, etwa beim Hauskaninchen. Die meisten Krebserkrankungen haben keinen Bezug zu einem Virus (Tag 97). Für den menschlichen Gebärmutterhalskrebs kam der Beleg nicht vom Kaninchen, sondern aus der Suche nach Papillomavirus in menschlichen Tumoren zwischen 1976 und 1984. Das Kaninchenmodell half, die Beziehung zwischen Papillomavirus und Krebs zu verstehen; es ersetzt keine Daten vom Menschen.
Gezeigt (1933-1938)
- Das Papillom wird durch ein filtrierbares Virus übertragen
- Unterschiedliches Verhalten je nach Wirt: wildes und Hauskaninchen
- Der Übergang vom Papillom zum Karzinom lässt sich experimentell verfolgen
- Ein Virus und ein chemischer Stoff können zusammenwirken
Nicht gezeigt
- Dass es beim Menschen Krebs verursacht
- Dass jedes Papillom zu Krebs fortschreitet
- Dass Krebs allein vom Virus abhängt
- Dass ein Virus die Ursache aller Krebserkrankungen ist
Dasselbe Virus, zwei Wirte. Im Versuch von Rous und Beard von 1935 trat Krebs häufig beim Hauskaninchen auf, dem das Virus fremd ist, und wurde beim Baumwollschwanzkaninchen, seinem natürlichen Wirt, nicht gesehen.
Legende, Streich und Virus
Der Jackalope ist die Geschichte eines Tiers, halb Kaninchen, halb Antilope, im amerikanischen Westen. Der Überlieferung nach setzten die Brüder Douglas und Ralph Herrick aus Douglas in Wyoming einem ausgestopften Kaninchen ein Geweih auf und verkauften es an einen Hotelbesitzer; Ralph sagte, das sei 1932 gewesen. Im selben Jahr war Shope gehörnten Kaninchen auf der Spur, doch eine Verbindung zwischen beiden ist nicht bekannt. Geschichten von gehörnten Kaninchen gibt es auch in der Folklore Europas, Asiens und Afrikas; manche Forscher vermuten, dass ein Teil davon von mit Papillomavirus infizierten Kaninchen herrühren könnte. Das ist eine Möglichkeit, kein gesicherter Ursprung.
Das Virus war schon lange vor Shope unterwegs. An einem Kaninchenpräparat des Naturkundemuseums der University of Kansas, 1915 im Cherokee County in Kansas gesammelt, wurde das Shope-Virus mit molekularen Methoden bestätigt: nach einer Studie von 2015 der älteste im Labor bestätigte Fall. Shopes Verdienst war nicht, das Virus als Erster gesehen zu haben, sondern zu zeigen, was es war, wie es sich verbreitete und wie es sich je nach Wirt verhielt.
Vierzig Jahre vom Kaninchen zum Menschen
Shopes Kaninchen sagte 1933 nichts über den Menschen. 1976 stellte Harald zur Hausen die Hypothese auf, dass humane Papillomviren Gebärmutterhalskrebs verursachen könnten; mit den Worten der Nobel-Mitteilung gegen die vorherrschende Meinung der 1970er Jahre. 1983 wies er in Tumorbiopsien einen neuen tumorerzeugenden Typ nach, HPV16; 1984 klonierte er HPV16 und HPV18. Diese beiden Typen fanden sich in etwa 70 Prozent der Gebärmutterhalskrebs-Biopsien weltweit. 2008 erhielt er die Hälfte des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin.
Das Kaninchenmodell arbeitete derweil weiter. 1985 entschlüsselten Giri, Danos und Yaniv das Genom des Shope-Virus. 1995 zeigten Breitburd und Kollegen, dass Hauskaninchen, die mit aus dem L1-Kapsidprotein hergestellten virusähnlichen Partikeln geimpft wurden, vor den Warzen des Shope-Virus geschützt waren; der Schutz war antikörpervermittelt und typspezifisch. Das Baumwollschwanzkaninchen-Papillomavirus wurde zu einem der Modelle bei der Entwicklung von Schutzimpfstoffen gegen Papillomviren. Die vier Fronten des Gebärmutterhalskrebses fügen sich so zusammen: Behandlung (Tag 93), Früherkennung (Tag 103), Ursache (heute begonnen) und Vorbeugung (später in der Serie).
Das Papillomavirus im heutigen Screeningprogramm
Nach Angaben des Gesundheitsministeriums wird das nationale Gebärmutterhalskrebs-Screening der Türkei mit einem kostenlosen HPV-DNA-Test alle fünf Jahre für Frauen von 30 bis 65 Jahren durchgeführt; nach Pressequellen wechselte das Programm 2014 von einer Pap-basierten zu einer HPV-DNA-basierten Struktur, und 2024 wurden etwa 3,5 Millionen Gebärmutterhalskrebs-Untersuchungen vorgenommen. Wenn eine Frau in einem KETEM (Zentrum für Krebsfrüherkennung, Screening und Schulung) einen HPV-DNA-Test machen lässt, beruht das, wonach gesucht wird, auf dem Wissen über die Kette, die mit Shopes Kaninchen begann, also über die Beziehung zwischen Papillomavirus und Krebs.
An der Front der Vorbeugung sieht es anders aus: Eine Erklärung der Türkischen Ärztekammer und Nachrichten vom August 2026 besagen, dass die HPV-Impfung noch nicht Teil des nationalen Impfprogramms ist. Diese Information sollte vor der Veröffentlichung erneut überprüft werden.
VON EINER KANINCHENWARZE ZUM HPV-IMPFSTOFF
IN DIESEM ARTIKEL ÜBERPRÜFTE ANGABEN UND OFFENE PUNKTE
- Publikation: Shope RE, Hurst EW. J Exp Med 1933;58(5):607-624 (31. Oktober 1933; doi:10.1084/jem.58.5.607). Die vorangehende Fibrom-Arbeit: Shope RE, J Exp Med 1932;56:793-802. Manche Quellen nennen die Entdeckung „1932“; das Jahr, in dem Shope von den Kaninchen hörte, war 1932, die beschreibende Veröffentlichung stammt von 1933.
- „Erste“-Behauptungen: Eine Literaturübersicht von 2015 stellt Shopes Arbeit von 1933 als „erste Beschreibung eines Papillomavirus“ dar; die „erste Bestätigung eines krebserzeugenden Virus bei einem Säugetier“ wird Rous und Beard 1935 zugeschrieben. Shopes Fibrom von 1932 ist ein früheres Beispiel eines tumorähnlichen Virus, daher wurden die „Erste“-Aussagen abgeschwächt.
- Die Besucher-Darstellung: Die aus Shopes eigenen Notizen überlieferte Fassung (Schwiegervater eines Kollegen, Jäger aus Iowa) stimmt nicht eins zu eins mit dem Mann aus Cherokee in Iowa und der Reise nach Iowa in Branchs Darstellung überein; welcher Besuch welcher ist, ließ sich nicht klären, deshalb werden weder Name noch Datum genannt. Das Detail mit dem Filter stammt aus Sekundärquellen; in der Zusammenfassung von Shope und Hurst steht es nicht.
- Rous-Beard 1935: Krebs bei sieben von zehn Hauskaninchen mit Papillomen von mehr als 200 Tagen Dauer; ein Tumor unklarer Bösartigkeit bei einem achten; kein Krebs bei zehn wilden Kaninchen. Kidd und Rous: gelegentliche bösartige Veränderung bei westlichen Baumwollschwanzkaninchen unter natürlichen Bedingungen.
- Das Museumspräparat: Der älteste bestätigte Fall stammt aus dem Cherokee County, Kansas, 1915 (Escudero Duch et al., PLoS ONE 2015); nicht mit der Stadt Cherokee in Iowa verwechseln.
- Jackalope: Dass das Papillomavirus die Legende inspiriert haben könnte, ist eine Möglichkeit; es gibt keinen Beleg, dass die Brüder Herrick davon wussten.
- Keine Übertragung auf Menschen: Dies ist eine Aussage, die ein veterinärmedizinischer Experte in der Presse gemacht hat.
- zur Hausen: die Hypothese von 1976 laut Ärzteblatt; HPV16 1983, Klonierung von HPV16/18 1984, „etwa 70 Prozent“ aus der Nobel-Mitteilung. Das Shope-Genom: Giri, Danos, Yaniv, PNAS 1985;82:1580-1584.
- Türkei: Der Wechsel von 2014 und die Zahl für 2024 stammen aus Pressequellen; der Stand der Impfung beruht auf Nachrichten vom August 2026 und muss vor der Veröffentlichung mit einer Quelle des Ministeriums bestätigt werden.
Der Eintritt in verbotenes Gebiet: Evarts Graham und die erste Pneumonektomie
In dem Jahr 1933, in dem Shopes Kaninchen nach der Ursache von Krebs suchte, rang anderswo ein Chirurg mit einer ganz anderen Frage: Ließ sich ein Lungenkrebs behandeln, indem man eine ganze Lunge entfernte? Das Innere des Brustkorbs war für Chirurgen lange ein Gebiet, das man nicht betrat. An Tag 107 sehen wir, wie diese Tür aufgestoßen wurde und welche Rolle derselbe Chirurg Jahre später in der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Rauchen und Lungenkrebs spielte.
Anmerkung des Autors: Dieser Artikel setzt den Faden „Ursache“ fort: Rous' Virus (97), Yamagiwas Teer (99), Lacassagnes Hormon (105) und heute Shopes Papillomavirus. Die Zuordnung wurde bewusst vorgenommen: Shope zeigte die Warze, Rous und Beard zeigten den Krebs. Kaninchenstudien sind kein direkter Beleg für menschlichen Krebs; das menschliche Glied wird in späteren Tagen der Serie mit zur Hausen und der Impfstoffgeschichte vervollständigt.
Quellen und weiterführende Literatur
- Shope RE, Hurst EW. Infectious papillomatosis of rabbits; with a note on the histopathology. Journal of Experimental Medicine 1933;58(5):607-624.
- Rous P, Beard JW. The progression to carcinoma of virus-induced rabbit papillomas (Shope). Journal of Experimental Medicine 1935;62(4):523-548.
- Rous P, Kidd JG. The carcinogenic effect of a papilloma virus on the tarred skin of rabbits. I. Journal of Experimental Medicine 1938;67(3):399-428.
- Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL, et al. Immunization with viruslike particles from cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) can protect against experimental CRPV infection. Journal of Virology 1995;69(6):3959-3963.
- Escudero Duch C, et al. A century of Shope papillomavirus in museum rabbit specimens. PLoS ONE 2015;10(7):e0132172.
- Nobel Prize Outreach. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008, 6 October 2008. nobelprize.org.
- Branch MP. Book excerpt from On the Trail of the Jackalope. The Scientist.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Allgemeiner Rahmen für die Diskussion über Viren und Krebs.)
Dieser Artikel ist der 106. Tag der Serie „Krebsgeschichte in 365 Tagen“. Richard Shope, der am Rockefeller-Institut in Princeton arbeitete, veröffentlichte 1933 gemeinsam mit Hurst, dass die Warzen „gehörnter“ wilder Baumwollschwanzkaninchen aus Iowa und Kansas von einem filtrierbaren Virus verursacht werden. Den Übergang von der Warze zum Krebs zeigten 1935 Peyton Rous und J. W. Beard an Hauskaninchen. Diese Befunde sind Kaninchenversuche; sie enthalten keine direkte Schlussfolgerung für die menschliche Gesundheit und sind keine Anleitung zu Diagnose oder Behandlung. Der Artikel wurde aus einer historisch-populären Perspektive verfasst. Die Daten, Namen und Angaben wurden anhand von Quellen wie Shope-Hurst 1933, Rous-Beard 1935, Rous-Kidd 1938, Breitburd et al. 1995 und der Nobel-Mitteilung von 2008 überprüft.
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