Dovşanın buynuzları: Richard Shope və papillomavirusun kəşfi
Bu məqalədə
Dovşanın buynuzları: Richard Shope və papillomavirusun kəşfi
105-ci gündə Antoine Lacassagne siçanlarına hormon verdi və heyvanlarda şişlərin yarandığını gördü: səbəb tək bir molekulun dozasında və müddətində idi. Eyni illərdə Nyu-Cersidə səbəbə dair tamam başqa bir ipucu vəhşi bir dovşanın alnında dururdu. Bu, nə kimyəvi maddə idi, nə hormon: bu, virus idi. Peyton Rous-un 1911-ci il toyuq sarkoması (97-ci gün) Nobel mükafatını 1966-cı ilə qədər gözlədi; virusla xərçəng arasındakı əlaqə bu qədər uzun müddət yoxlanıla bilmədi. Richard Shope-un 1933-cü il dovşan tədqiqatı bu əlaqəni məməlidə yoxlanıla bilən hala gətirdi. 103-cü gündə uşaqlıq boynu xərçəngi zəncirində «səbəb» həlqəsinin çatışmadığını demişdik; bu zəncirin ilk həlqəsi heç bir insan xəstəyə dəxli olmayan bir dovşandan gəlir.
Princetonda bir dovşan hekayəsi
1930-cu illərin əvvəlində Rokfeller İnstitutunun Princetondakı heyvan patologiyası bölməsində Richard Shope-un iş masasında dovşanlar vardı. Shope 1931-ci ildə Paul Lewis ilə birlikdə donuz qripi virusunu təsvir etmişdi, 1932-ci ildə isə dovşanlarda yoluxan fibromanı, yəni virusla daşınan şişəbənzər şişkinliyi dərc etmişdi. Onun öz qeydlərindən nəql edilən rəvayətə görə, təcrübələr davam edərkən bir gün laboratoriyadan bir qonaq keçdi: həmkarlarından birinin həyat yoldaşının atası, ömrü boyu ov edən yaşlı bir Ayovalı. O, fibromaya xor baxdı və Ayovada bundan qat-qat çox şeylər gördüyünü dedi: başın yanlarından və ya burnun üstündən buynuz kimi çıxan çıxıntıları olan dovşanlar.
Təfərrüatlar mənbədən mənbəyə fərqlənir. Michael Branch-in nəqlinə görə, Ayovanın Cherokee şəhərindən bir adam Shope-a belə dovşanların ştatda nadir olmadığını dedi; Shope onunla Ayovaya getdi və bir neçə gün buynuzlu dovşan axtardı; sonra Kanzasdan bir dəstə vəhşi dovşan gəldi və nəticədə Orta Qərbdən yetmiş beş pambıqquyruq dovşan (cottontail) toplandı. Bu heyvanlar xalq arasında «buynuzlu» və ya «ziyilli» dovşanlar adlanırdı.
Shope-un məntiqi sadə idi. Əgər buynuzlar infeksiyanın məhsulu idisə, toxuma əzilib suspenziya hazırlana və sağlam dovşanın yüngülcə cızılmış dərisinə sürtülə bilərdi. İkinci dərəcəli mənbələrə görə, qarışıq bakteriyaları saxlayan çini süzgəcdən keçirildi. Sağlam dovşanlarda ziyillər göründü. Buynuz virusun daşıdığı bir törəmə idi.
Shope və Hurst: «Dovşanların yoluxucu papillomatozu»
Shope və E. Weston Hurst ətraflı təsviri jurnalın 58-ci cildində (5-ci say) dərc etdilər; işin başlığında histopatologiyaya dair qeyd də var. Xülasədə deyilirdi: vəhşi pambıqquyruq dovşanların papillomu həm vəhşi, həm də ev dovşanlarına keçirilə bilər; eksperimental papillom daşıyan dovşanlar təkrar yoluxmaya qismən və ya tamamilə immundur, onların zərdabı virusu neytrallaşdırır. Xəstəlik vəhşi dovşanlar vasitəsilə ardıcıl ötürülə bilir, ev dovşanları vasitəsilə isə ötürülə bilmir. Virus eyni laboratoriyada öyrənilən dovşan fibroma və miksoma viruslarından immunoloji cəhətdən fərqli idi.
İKİ SAHİB ORQANİZM TAPMACASI —
Ev dovşanında ziyil çıxır, amma həmin ziyil virusu başqa bir ev dovşanına keçirmir. Sonrakı illərdə John Kidd (1939) göstərdi ki, böyük, çatlı papillomlarda virus sahib orqanizmin öz antikoru tərəfindən «maskalana» bilir, ev dovşanı papillomlarında isə maskalanmaya antikordan başqa bir amil səbəb olur. Friedewald və Kidd (1944) də ev dovşanlarının papillomlarında yoluxucu virusun pambıqquyruq dovşanlarınkından qat-qat az olduğunu bildirdilər. Tərkibində virus izi olan, lakin az yoluxucu virus daşıyan şiş: bu məntiq onilliklər sonra insan şişlərində papillomavirus DNT-si axtarmağın məntiqinin qohumu sayıla bilər. Bu əlaqə bir şərhdir; mənim araşdırdığım mənbələrdə zur Hausen-in Shope-dan ilham aldığına dair ifadə yoxdur.
Ziyili Shope göstərdi, xərçəngi Rous göstərdi
Populyar rəvayətlər burada bir fərqi silir. 1933-cü ildə Shope papillomanı, yəni xoşxassəli, ziyilə bənzər bir törəməni təsvir etdi; xərçəng iddiası yox idi. Xərçəng həlqəsi eyni institutdan Peyton Rous və J. W. Beard-dan gəldi. 1934-cü ildə üç məqalədə onlar bu papillomanın şişlərin müəyyənedici xüsusiyyətlərini daşıdığını, lakin rast gəlinmə tezliyinin yoluxucu prosesin tezliyi olduğunu və səbəbinin göstərildiyini irəli sürdülər.
Həlledici addım 1935-ci ildə atıldı. Pambıqquyruq dovşanlardan götürülən virusla ev dovşanlarında papillom yaratdılar. Papillom daşıyan və 200 gündən çox izlənən on heyvandan yeddisində xərçəng inkişaf etdi; səkkizincisində bədxassəliliyi qeyri-müəyyən bir şiş ortaya çıxdı. Ziyilləri çox daha uzun müddət daşıyan on vəhşi pambıqquyruq dovşanda xərçəng görülmədi. Rous və Beard belə nəticəyə gəldilər ki, virus bu xərçənglərin ilkin səbəbi sayılmalıdır. Kidd və Rous sonradan bildirdilər ki, təbii şəraitdə qərb pambıqquyruq dovşanlarının papillomları yalnız arabir bədxassəli olur, cekrabbit və qar ayaqqabılı dovşanlarda (snowshoe hare) isə bu, qat-qat tez-tez baş verir.
1938-ci ildə Rous və Kidd daha da maraqlı nəticə əldə etdilər: virus qan yolu ilə qatranla sürtülmüş dovşan dərisinə çatanda papillomlarla yanaşı dərhal karsinomlar yaranırdı. Səbəblər bir-birini istisna etmirdi. Yamagiwa-nın qatranı (99-cu gün) ilə Shope-un virusu eyni dərinin üzərində görüşmüşdü; hormon hekayəsi (105-ci gün) ilə birlikdə xərçəngin «tək səbəb»dən çox, bir neçə amilin kəsişməsi ola biləcəyi fikri çəki qazandı.
SƏRHƏD: DOVŞANDAN İNSANA ƏKS-ƏTƏRİ ETMƏK OLMAZ —
Bu təcrübələr dovşanlarda aparılıb. Mətbuatda sitat gətirilən bir mütəxəssisə görə, Shope papillomavirusu dovşandan dovşana keçir, amma insanlara və ev heyvanlarına keçmir. Təbiətdə pambıqquyruq dovşanların çoxu ziyillərlə yaşayır; xərçəng nadirdir, yüksək göstəricilər isə virusun yad olduğu sahib orqanizmlərdə, məsələn ev dovşanında eksperimental olaraq görülüb. Xərçənglərin çoxunun virusla əlaqəsi yoxdur (97-ci gün). İnsanda uşaqlıq boynu xərçəngi üçün sübut dovşandan deyil, 1976-1984-cü illərdə insan şişlərində papillomavirus axtarışından gəldi. Dovşan modeli papillomavirus-xərçəng əlaqəsini anlamağa kömək etdi; insan məlumatlarını əvəz etmir.
Göstərilən (1933-1938)
- Papilloma süzülə bilən virusla ötürülür
- Sahib orqanizmə görə fərqli davranış: vəhşi və ev dovşanı
- Papillomadan karsinomaya keçid eksperimental olaraq izlənə bilir
- Virus və kimyəvi amil birgə işləyə bilir
Göstərilməyən
- İnsanda xərçəngə səbəb olduğu
- Hər papillomanın xərçəngə keçdiyi
- Xərçəngin yalnız virusdan asılı olduğu
- Virusun bütün xərçənglərin səbəbi olduğu
Eyni virus, iki sahib orqanizm. Rous və Beard-ın 1935-ci il təcrübəsində xərçəng virusun yad olduğu ev dovşanında tez-tez, təbii sahibi olan pambıqquyruq dovşanda isə heç görülmədi.
Əfsanə, oyun və virus
Cekalop Amerika Qərbində yarı dovşan, yarı antilop bir heyvan haqqında hekayədir. Rəvayətə görə, Vayominqin Duqlas şəhərindən Douglas və Ralph Herrick qardaşları doldurulmuş dovşana buynuz taxıb otel sahibinə satdılar; Ralph bunun 1932-ci ildə olduğunu demişdi. Eyni ildə Shope buynuzlu dovşanların izinə düşmüşdü, lakin ikisi arasında məlum bir əlaqə yoxdur. Buynuzlu dovşan əhvalatları Avropa, Asiya və Afrika folklorunda da var; bəzi tədqiqatçılar bunların bir hissəsinin papillomavirusla yoluxmuş dovşanlardan yarana biləcəyini düşünür. Bu bir ehtimaldır, sübut olunmuş mənşə deyil.
Virus Shope-dan çox əvvəl də dolaşırdı. Kanzas Universitetinin təbiət tarixi muzeyindəki, 1915-ci ildə Kanzasın Cherokee dairəsində toplanmış dovşan nümunəsində Shope virusu molekulyar üsulla təsdiqləndi: 2015-ci il tədqiqatına görə, laboratoriyada təsdiqlənmiş ən qədim hal. Shope-un payı virusu ilk görmək deyil, onun nə olduğunu, necə yayıldığını və sahib orqanizmə görə necə davrandığını göstərmək idi.
Dovşandan insana qırx illik yol
1933-cü ildə Shope-un dovşanı insana dair heç nə demirdi. 1976-cı ildə Harald zur Hausen insan papillomaviruslarının uşaqlıq boynu xərçəngini törədə biləcəyi fərziyyəsini irəli sürdü; Nobel elanının dili ilə, 1970-ci illərin hakim görüşünə qarşı. 1983-cü ildə şiş biopsiyalarında şiş yaradan yeni tipi, HPV16-nı göstərdi; 1984-cü ildə HPV16 və HPV18-i klonlaşdırdı. Bu iki tip dünyada uşaqlıq boynu xərçəngi biopsiyalarının təxminən 70 faizində tapılırdı. 2008-ci ildə Fiziologiya və ya Tibb üzrə Nobel mükafatının yarısını aldı.
Bu arada dovşan modeli işləməkdə davam etdi. 1985-ci ildə Giri, Danos və Yaniv Shope virusunun genomunu deşifrə etdilər. 1995-ci ildə Breitburd və həmkarları L1 kapsid zülalından hazırlanmış virusabənzər hissəciklərlə peyvənd olunmuş ev dovşanlarının Shope virusunun ziyillərindən qorunduğunu göstərdilər; qoruma antikor vasitəli və tipə xas idi. Pambıqquyruq dovşan papillomavirusu papillomavirusa qarşı qoruyucu peyvəndlərin hazırlanmasında istifadə olunan modellərdən birinə çevrildi. Uşaqlıq boynu xərçəngi ilə bağlı dörd cəbhə beləliklə birləşir: müalicə (93-cü gün), erkən diaqnoz (103-cü gün), səbəb (bu gün başladı) və profilaktika (seriyanın sonrakı hissəsində).
Bugünkü skrininq proqramında papillomavirus
Səhiyyə Nazirliyinin məlumatlarına görə, Türkiyənin milli uşaqlıq boynu xərçəngi skrininqi 30-65 yaşlı qadınlara hər beş ildən bir pulsuz HPV-DNT testi ilə aparılır; mətbuat mənbələrinə görə, proqram 2014-cü ildə Pap-əsaslı quruluşdan HPV-DNT əsaslı quruluşa keçdi, 2024-cü ildə isə təxminən 3,5 milyon uşaqlıq boynu xərçəngi skrininqi aparıldı. Bir qadın KETEM-də (xərçəngin erkən aşkarlanması, skrininq və təlim mərkəzi) HPV-DNT testi etdirəndə axtarılan şey Shope-un dovşanı ilə başlayan zəncirin, yəni papillomavirus-xərçəng əlaqəsinin biliyinə söykənir.
Profilaktika cəbhəsində vəziyyət fərqlidir: Türk Həkimlər Birliyinin bəyanatı və 2026-cı ilin avqust xəbərləri HPV peyvəndinin milli peyvənd proqramında hələ yer almadığını bildirir. Bu məlumat nəşrdən əvvəl yenidən yoxlanmalıdır.
DOVŞAN ZİYİLİNDƏN HPV PEYVƏNDİNƏ
BU YAZIDA DOĞRULANAN MƏLUMATLAR VƏ AÇIQ QALANLAR
- Nəşr: Shope RE, Hurst EW. J Exp Med 1933;58(5):607-624 (31 oktyabr 1933; doi:10.1084/jem.58.5.607). Əvvəlki fibroma məqaləsi: Shope RE, J Exp Med 1932;56:793-802. Bəzi mənbələr kəşfi «1932» göstərir; Shope-un dovşanlar haqqında eşitdiyi il 1932-dir, təsviredici nəşr 1933-cüdür.
- «İlk» iddiaları: 2015-ci il ədəbiyyat icmalı Shope-un 1933-cü il işini «papillomavirusun ilk təsviri» kimi təqdim edir; «məməlidə xərçəngə səbəb olan virusun ilk təsdiqi» isə Rous və Beard 1935-ə aid edilir. Shope-un 1932-ci il fibroması şişəbənzər virusun daha əvvəlki nümunəsidir, buna görə «ilk» ifadələri yumşaldılıb.
- Qonaq rəvayəti: Shope-un öz qeydlərindən nəql edilən variant (həmkarın qayınatası, Ayovalı ovçu) Branch-in nəqlindəki Ayova Cherokee-li adam və Ayovaya səfərlə birə-bir üst-üstə düşmür; hansı səfərin hansı olduğu aydınlaşdırıla bilmədi, buna görə ad və tarix verilmədi. Süzgəc təfərrüatı ikinci dərəcəli mənbələrdəndir; Shope-Hurst xülasəsində yoxdur.
- Rous-Beard 1935: papillomu 200 gündən uzun olan on ev dovşanından yeddisində xərçəng; səkkizincisində bədxassəliliyi qeyri-müəyyən şiş; on vəhşi dovşanda xərçəng yoxdur. Kidd və Rous: təbii şəraitdə qərb pambıqquyruq dovşanlarında arabir bədxassəli dəyişmə.
- Muzey nümunəsi: Ən qədim təsdiqlənmiş hal Kanzas, Cherokee dairəsi, 1915 (Escudero Duch və b., PLoS ONE 2015); Ayovadakı Cherokee şəhəri ilə qarışdırmayın.
- Cekalop: Papillomavirusun əfsanəyə ilham vermiş ola biləcəyi bir ehtimaldır; Herrick qardaşlarının bundan xəbərdar olduğuna dair sübut yoxdur.
- İnsanlara keçməməsi: Bu, mətbuatda bir baytar mütəxəssisin dediyi sözdür.
- zur Hausen: 1976-cı il fərziyyəsi Ärzteblatt-a görə; HPV16 1983, HPV16/18 klonlaşdırılması 1984, «təxminən 70 faiz» Nobel elanından. Shope genomu: Giri, Danos, Yaniv, PNAS 1985;82:1580-1584.
- Türkiyə: 2014-cü il keçidi və 2024-cü il rəqəmi mətbuat mənbəlidir; peyvənd vəziyyəti 2026-cı ilin avqust xəbərlərinə əsaslanır və nəşrdən əvvəl Nazirlik mənbəyi ilə təsdiqlənməlidir.
Qadağan olunmuş əraziyə giriş: Evarts Graham və ilk pnevmonektomiya
Shope-un dovşanının xərçəngin səbəbini axtardığı 1933-cü ildə başqa bir yerdə bir cərrah tamam fərqli sualla əlləşirdi: bir ağciyər xərçəngini bütöv bir ağciyəri çıxarmaqla müalicə etmək mümkündürmü? Döş qəfəsinin içi cərrahlar üçün uzun müddət girilməyən bir ərazi idi. 107-ci gündə həmin qapının necə aralandığına və eyni cərrahın illər sonra siqaret çəkmə ilə ağciyər xərçəngi arasındakı əlaqənin tədqiqində oynadığı rola baxacağıq.
Müəllifin qeydi: Bu yazı «səbəb» xəttini davam etdirir: Rous-un virusu (97), Yamagiwa-nın qatranı (99), Lacassagne-ın hormonu (105) və bu gün Shope-un papillomavirusu. Töhfələrin ayrılması qəsdən edilib: ziyili Shope, xərçəngi Rous və Beard göstərdi. Dovşan tədqiqatları insan xərçəngi üçün birbaşa sübut deyil; insan həlqəsi seriyanın sonrakı günlərində zur Hausen və peyvənd hekayəsi ilə tamamlanacaq.
Mənbələr və əlavə oxu
- Shope RE, Hurst EW. Infectious papillomatosis of rabbits; with a note on the histopathology. Journal of Experimental Medicine 1933;58(5):607-624.
- Rous P, Beard JW. The progression to carcinoma of virus-induced rabbit papillomas (Shope). Journal of Experimental Medicine 1935;62(4):523-548.
- Rous P, Kidd JG. The carcinogenic effect of a papilloma virus on the tarred skin of rabbits. I. Journal of Experimental Medicine 1938;67(3):399-428.
- Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL, et al. Immunization with viruslike particles from cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) can protect against experimental CRPV infection. Journal of Virology 1995;69(6):3959-3963.
- Escudero Duch C, et al. A century of Shope papillomavirus in museum rabbit specimens. PLoS ONE 2015;10(7):e0132172.
- Nobel Prize Outreach. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008, 6 October 2008. nobelprize.org.
- Branch MP. Book excerpt from On the Trail of the Jackalope. The Scientist.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Viruslar və xərçəng müzakirəsi üçün ümumi çərçivə.)
Bu yazı «365 gündə xərçəngin tarixi» seriyasının 106-cı günüdür. Princetondakı Rokfeller İnstitutunda çalışan Richard Shope 1933-cü ildə Hurst ilə birlikdə Ayova və Kanzasdan gələn «buynuzlu» vəhşi pambıqquyruq dovşanların ziyillərinin süzülə bilən virusdan qaynaqlandığını dərc etdi. Ziyildən xərçəngə keçidi 1935-ci ildə Peyton Rous və J. W. Beard ev dovşanlarında göstərdilər. Bu tapıntılar dovşan təcrübələridir; insan sağlamlığı üçün birbaşa nəticə ehtiva etmir, diaqnoz və ya müalicə istiqaməti deyil. Yazı tarixi-populyar baxışla hazırlanıb. Tarixlər, adlar və məlumatlar Shope-Hurst 1933, Rous-Beard 1935, Rous-Kidd 1938, Breitburd və b. 1995 və 2008-ci il Nobel elanı kimi mənbələrdən yoxlanılıb.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
