Tavşanın Boynuzları: Richard Shope ve Papillomavirüsün Keşfi

Bu Makalede
Tavşanın Boynuzları: Richard Shope ve Papillomavirüsün Keşfi
105. günde Lacassagne'ın farelerinde bir hormonun kanserin nedeni olabileceğini gördük. Bu, serinin yinelenen sorusunu yeniden açıyordu: kanser neden başlar? 97. günde Peyton Rous'un tavuk sarkomunu anlatmıştık; ama o bir kuş tümörüydü ve birçok bilim insanı bunu "tavuklara özgü bir tuhaflık" sayıp geçmişti. Asıl soru, aynı mantığın bir memelide de işleyip işlemediğiydi. Cevap, 1930'ların başında, New Jersey'deki bir araştırma enstitüsüne gelen vahşi tavşan dokularının içinde bekliyordu. Iowa ve Kansas'ta vurulan pamuk kuyruklu tavşanların derisinde sık sık siğiller ve boynuzlara benzeyen sert çıkıntılar görülüyordu. Richard Shope bu çıkıntıların bulaşıcı bir etkenden geldiğini gösterdi. Aynı etken, başka bir konakta, kansere dönüşebiliyordu. Serinin 106. gününde, rahim ağzı kanserinin "neden" sorusuna uzanan zincirin ilk halkasını anlatıyoruz (tedavi için 93. güne, erken tanı için 103. güne bakınız).
Princeton'da bir mikrobiyolog
Richard Edwin Shope 1901'de Iowa'nın Des Moines kentinde doğmuş, 1924'te hekimlik eğitimini tamamlamış ve 1928'den itibaren Rockefeller Enstitüsü'nün Princeton'daki hayvan hastalıkları bölümünde çalışmaya başlamıştı. İşi kanserle ilgili değildi; domuz koleralarıyla, domuz gribiyle uğraşıyordu. 1931'de, Paul Lewis'le birlikte, domuz gribinin ardında bir virüsün de bulunduğunu göstermişti. Yani Shope, "gözle görülmeyen, filtreden geçen etkenler" dünyasının içinde yetişmiş bir araştırmacıydı. O yıllarda "virüs" sözcüğü, bazı bilim insanları için canlı bir etkeni, bazıları için yalnızca bir kimyasal maddeyi anlatabiliyordu; elektron mikroskobu henüz yoktu ve bir virüsü kimse görmemişti. Shope'un tavşan siğillerine yaklaşımı, işte bu belirsizliğin içinde şekillendi.
Tavşanlar, onun masasına başka bir yoldan geldi. Iowa ve Kansas'ta vurulan pamuk kuyruklu tavşanlarda deri üzerinde siğiller ve boynuz gibi sertleşmiş çıkıntılar sık görülürdü. Avcılar bunu bilirdi; tavşanın başında "boynuz" biten hikâyeler halk anlatılarında uzun zamandır dolaşıyordu. Popüler anlatımlar, Shope'a dokuyu bir avcı dostunun gönderdiğini söyler. Biz bu ayrıntıyı doğrulayamadık; çekirdek gerçek şu: bir laboratuvar, bir tavşan derisi parçası ve "bu bir tümör müdür, yoksa bulaşıcı bir şey mi?" sorusu.
Siğilden süzülen etken
Shope, siğil dokusunu traşlanmış ve hafifçe çizilmiş tavşan derisine sürdü. Altı ila on iki gün sonra sağlam derilerde de siğiller çıktı. Popüler anlatımlar, dokunun ezilip tuzlu suda sulandırıldığını ve bakteri tutacak kadar ince bir porselen süzgeçten geçirildiğini, süzüntünün de aynı lezyonları yaptığını aktarır. Bu, 1911'de Rous'un tavukta yaptığı deneyin tavşandaki karşılığıydı: hücre değil, hücreden küçük bir şey bulaştırıyordu.
Sonuçlar 1933'te Journal of Experimental Medicine'de "Infectious papillomatosis of rabbits" başlığıyla yayımlandı. Hayvanlar iyileştiğinde etkene karşı koruyucu (nötralize edici) antikor geliştiriyor ve yeniden enfeksiyona direnç gösteriyordu. Kayıtlara geçen ilk papillomavirüs bu oldu; bugün Shope papillomavirüsü ya da pamuk kuyruklu tavşan papillomavirüsü (CRPV) olarak anılır.
Siğillerin seyri tek biçimli değildi. Bazıları haftalar içinde kendiliğinden geriliyor, bazıları kalıcı bir boynuza dönüşüyordu. Aynı virüs, aynı deride, bağışıklık sisteminin tavrına göre iki ayrı sonuç doğuruyordu. Bu "kendiliğinden gerileme", aradan yarım yüzyıl geçtikten sonra, Kreider ve Bartlett'in 1981 tarihli derlemesinde de siğilden karsinomaya ilerlemeyle birlikte anılacaktı.
NEDEN BU KADAR ÖNEMLİYDİ? —
Bir memelide ilk kez bir virüs, tümör benzeri bir büyümeyi başlatıyordu. Rous'un tavuk bulgusu, memeliler için bir ipucu vermiyordu. Shope'un tavşanı, aynı soruyu insana çok daha yakın bir canlıda soruyordu.
Bağışıklık sisteminin de rolü vardı. Etkene karşı antikor oluşması ve iyileşenlerin yeniden hastalanmaması, bu bulaşıcı büyümenin bağışıklıkla da sınırlanabildiğini gösteriyordu. Ehrlich'in 96. günde tarttığı "bağışıklığın gözetimi" fikri için sessiz bir destekti.
Konağın türü sonucu değiştiriyordu. Vahşi pamuk kuyruklu tavşanlarda siğiller genellikle iyi huylu kalıyor ve virüs seri olarak başka hayvanlara aktarılabiliyordu. Evcil tavşanlarda ise aktarım çoğunlukla başarısız oluyordu; yine de pek çoğunda siğiller kansere dönüşüyordu. Shope'un çalışmalarını yakından bilen Christopher Andrewes, evcil tavşan siğillerinde virüs görünmese de antikor oluştuğunu, virüsün ya da bir parçasının "belki gizlenmiş biçimde" orada bulunduğunu yazar.
İkinci el, ikinci adım
Shope malzemesini kendine saklamadı; 1911'de tavuk sarkomunu bulmuş olan Peyton Rous'a verdi. Shope'un yakın arkadaşı Christopher Andrewes, anısında bunu "cömertçe" verilmiş bir devir olarak yazar ve Rous'un sonraki otuz yılda yaptıklarının "tarih olduğunu" ekler. Kendi buluşunun kansere uzanan yanını başka bir laboratuvara bırakmak, bilimde her zaman rastlanan bir davranış değildir; zincir bu cömertlik sayesinde sürdü. Rous ve Joseph Beard'ın 1935'te yayımladığı çalışma, siğillerin bazılarında karsinomaya ilerlediğini gösterdi. Bu, bir virüsün memelide kanser yapabildiğinin doğrulandığı kayıtlı ilk örnek olarak anılır. 1936'da Rous, Kidd ve Beard, konak türünün ve virüsün etkinliğinin bu kanserlerin ortaya çıkışını nasıl etkilediğini ayrıca incelediler; bu çalışma, "aynı virüs her konakta aynı sonucu vermez" gözlemini daha ayrıntılı biçimde sınadı. Üç yıl sonra John Kidd ve Rous, tavşan derisine tekrar tekrar katran sürülmesiyle virüsün etkisinin artabildiğini bildirdiler: katran hücreleri hazırlıyor, virüs de tümörün yapısını belirliyordu.
Bu bulgu 99. günde anlattığımız Yamagiwa ve Ichikawa'nın katran deneyleriyle şaşırtıcı bir yerde buluşuyordu: kimyasal bir etken ve bir virüs, aynı deride, birlikte çalışabiliyordu. Kanserin tek bir nedeni olması gerekmiyordu; birden çok adım, birden çok etken gerekebilirdi. 98. günde Boveri'nin sezdiği "çok adımlı" mantığın bir deney karşılığı buydu.
SINIRLAR VE UYARI —
Tavşan bulgusu insana doğrudan genellenemez. Shope papillomavirüsü insanlara bulaşmaz; insan papillomavirüsleri (HPV) ayrı virüslerdir ve bağları ancak onlarca yıl sonra, ayrı kanıtlarla kuruldu. Tavşandaki siğil-karsinoma ilişkisi, bir model olarak değerliydi, bir kanıt olarak değil.
Çoğu kanser virüs kaynaklı değildir. 97. günde de belirttiğimiz gibi, kanserlerin büyük bölümünde bir virüs aranmaz. Bu hikâye, virüslerin kanserin bir yolu olduğunu gösterir; tek yolu olduğunu değil.
Dönemin kuşkusu haklıydı. 1930'larda elektron mikroskobu henüz yoktu; "virüs" sözcüğü bazılarına göre salt kimyasal bir etkeni de anlatabiliyordu. Bu nedenle Shope ve Rous'un bulguları, bilim dünyasında hemen genel kabul görmedi.
Aynı virüs, iki konak, farklı sonuç. Vahşi pamuk kuyruklu tavşanda siğiller seri olarak aktarılır ve karsinoma nadirdir; evcil tavşanda aktarım çoğunlukla başarısızdır, ama pek çok hayvanda siğil karsinomaya döner. Şema, Shope'un çalışmalarına ilişkin Andrewes'in özetinden basitleştirilmiştir.
Kalan
- Bulaşıcı, süzgeçten geçen bir etken tümör benzeri büyüme yapar
- Virüs ve kimyasal etken birlikte çalışabilir
- Siğilden karsinomaya ilerleme, hâlâ kullanılan bir model
- Papillomavirüsler ayrı bir virüs ailesidir
Düşen
- "Tümörler bir hayvana özgü tuhaflıktır" varsayımı
- "Kanser bulaşıcı olamaz, o hâlde virüs de olamaz" savı
- Tek bir etkenin, tek bir kanser nedeni olduğu fikri
Boynuzlu tavşanın gerçek payı
Amerikan Batısı'nın "jackalope" efsanesi, boynuzlu bir tavşanı anlatır. Çoğu jackalope, ceylan boynuzu yapıştırılmış doldurulmuş tavşandan ibarettir. Yine de bazı popüler anlatımlar, hikâyenin bir "doğruluk payı" taşıdığını söyler: papillomavirüs bazı tavşanlarda gerçekten boynuz benzeri sert çıkıntılar yapar. Jackalope heykellerini 1932'de satmaya başlayan Herrick kardeşlerin bu halk anlatılarını bildiğine dair bir kanıt yok; Shope'un tavşanlarıyla efsane arasındaki bağ güçlü bir olasılık, kanıtlanmış bir tarih değil. Bu yüzden onu bir eğlence notu olarak anıyoruz.
Bu hikâyenin sessiz bir dersi var: keşif çoğu zaman aranan soruya değil, laboratuvara gelen bir garipliğe gösterilen ilgiye dayanır. Shope kanser aramıyordu; domuz hastalıklarıyla uğraşan bir virolog, avcıların bildiği bir tuhaflığı ciddiye aldı. Ama aynı ciddiyet, bulduğunu başkasının sürdürebileceği biçimde kaydetmeyi de gerektirdi: yayımlanmış yöntem, devredilen doku, sonradan genişleyen sorular.
Tavşandan rahim ağzına uzanan zincir
Bu hikâyeye bağlanan yerel bir Türkiye öyküsü bulamadık; bunu uydurmak istemiyoruz. Genel çıkarım şudur: bugün Türkiye'de kadınlara önerilen rahim ağzı kanseri taramalarının (Pap ve/veya HPV testi) ve HPV aşısı tartışmalarının arkasında, Shope'un tavşan siğillerinden başlayıp onlarca yıl sonra insanda doğrulanan bir "virüs ve kanser" fikri vardır. O halkaları sırası geldikçe, yani zur Hausen'e ulaştığımızda, ayrıntısıyla anlatacağız.
BİR TAVŞAN VİRÜSÜNÜN YOLU
BU YAZIDA DOĞRULANAN VE ÇATIŞAN BİLGİLER
- Richard Edwin Shope (25 Aralık 1901 - 2 Ekim 1966): Des Moines doğumlu; Rockefeller Enstitüsü (Princeton); National Academy of Sciences biyografik anısı (Andrewes).
- İki ayrı tavşan virüsü: "A transmissible tumor-like condition in rabbits" (J Exp Med 1932;56:793-802) fibrom virüsünü anlatır; papillomavirüs makalesi "Infectious papillomatosis of rabbits" (J Exp Med 1933;58:607-624) bir yıl sonra yayımlandı. Bazı ikincil kaynaklar 1932 makalesini papillomaya atfederek ikisini karıştırır; biz ayırdık. 1932 makalesinin sayfa aralığı kaynaklarda 793-802 ve 793-822 olarak farklı verilir.
- Süzme deneyi: Ezme, salin, santrifüj ve porselen süzgeç ayrıntıları popüler kaynaklara (The Scientist; Science History Institute) dayanır. Andrewes'in anısı süzmeyi fibrom için anar, papilloma için ayrıntılamaz; 1933 makalesinin tam metnini okumadık.
- Malzemenin kaynağı: Popüler anlatımlar "avcı arkadaş"tan söz eder; birincil bir belge görmedik, bu yüzden metinde onay vermedik. Anının kendisi yalnızca Iowa ve Kansas'ta vurulan pamuk kuyruklu tavşanlarda boynuz ve siğil görüldüğünü söyler.
- Konak farkı: Pamuk kuyruklu tavşanda seri aktarım başarılı, evcil tavşanda çoğunlukla başarısız; evcil tavşanda siğillerin çoğu karsinomaya döner (Andrewes). "Gizlenmiş virüs" yorumu o dönemin eleştirmenlerince de tartışıldı.
- Karsinoma ilerlemesi: Rous P, Beard JW. J Exp Med 1935;62:523-548. "Memelide kanseri doğrulanmış ilk virüs" ifadesi derleme kaynaklarından alınmıştır; bu yüzden "kayıtlara geçen ilk" diye yumuşatıldı.
- Katran ve virüs: Kidd JG, Rous P. J Exp Med 1938;68:529-562 (ikinci bölüm okundu); aynı seri ilk bölümünü ayrıca doğrulamadık.
- 1966: Nobel'in gerekçesi "tümör oluşturan virüslerin keşfi için"dir. Shope'un 2 Ekim 1966'da yaşamını yitirdiği anıdan, Rous'un ödülü aynı ekim ayında aldığı ise ikincil kaynaklardan doğrulandı. Ödülün duyuru tarihini ve "Shope'tan günler sonra" ifadesini birincil kaynaktan doğrulamadık. Shope'un yaşamını yitirme nedenini kaynaklar farklı aktarıyor (anı yalnızca bir karın kanserinden söz eder); bu yüzden metinde belirtmedik.
- Jackalope: Herrick kardeşlerin ilk doldurulmuş "jackalope"u 1932'de sattıkları The Scientist'te geçer; Shope'un tavşanlarıyla bağ ise yalnızca olasılık düzeyindedir.
- HPV satırı: 1983-84 tarihi bu yazıda yeniden doğrulanmadı; ilgili günde birincil kaynakla ayrıca kontrol edilecek.
Yasak Bölgeye Giriş: Evarts Graham ve İlk Pnömonektomi
Shope bize kanserin bir nedeninin bulaşıcı olabileceğini gösterdi; şimdi serinin cerrahi ipliğine dönüyoruz. 1933'te St. Louis'te Evarts Graham, kayıtlara geçen ilk başarılı pnömonektomiyi, yani bir akciğerin tümüyle çıkarılmasını gerçekleştirdi. Bir akciğeri alıp hastayı yaşatmak, o güne kadar cerrahların sınırlarını aşan bir iş sayılıyordu. 107. günde, "göğüs kafesi bir yasak bölgedir" inancının nasıl çözüldüğünü anlatacağız.
Yazarın notu: Bu yazı, rahim ağzı kanseri ipliğinin "neden" bölümünün ilk halkasıdır: tedavi (Wertheim, 93. gün), erken tanı (Papanicolaou, 103. gün), şimdi nedenin ilk izi. Zincirin sonraki halkaları zur Hausen'le (HPV) ve aşıyla serinin ilerleyen günlerinde tamamlanacak. Shope'un çalışmalarına dair ayrıntılar, popüler anlatımlar ile Andrewes'in anısı arasında bazı noktalarda ayrışır; bu ayrışmalar fact-check kutusunda işaretlendi.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Shope RE. Infectious papillomatosis of rabbits. Journal of Experimental Medicine 1933;58:607-624.
- Rous P, Beard JW. The progression to carcinoma of virus-induced rabbit papillomas (Shope). Journal of Experimental Medicine 1935;62:523-548.
- Kidd JG, Rous P. The carcinogenic effect of a papilloma virus on the tarred skin of rabbits. II. Major factors determining the phenomenon: the manifold effects of tarring. Journal of Experimental Medicine 1938;68(4):529-562.
- Andrewes C. Richard Edwin Shope. Biographical Memoirs, National Academy of Sciences (biographicalmemoirs.org).
- Kreider JW, Bartlett GL. The Shope papilloma-carcinoma complex of rabbits: a model of neoplastic progression and spontaneous regression. Advances in Cancer Research 1981;35:81-110.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Rous ve virüs-kanser tartışması; Türkçe: İmparatorluğun Kralı, Domingo Yayınevi.)
Bu yazı 365 Günde Kanser Tarihi Serisi'nin 106. günüdür. Rockefeller Enstitüsü'nde (Princeton) çalışan Richard Shope, Iowa ve Kansas'ta vurulan pamuk kuyruklu tavşanların derisindeki siğillerin bulaşıcı bir etkenden kaynaklandığını 1933'te yayımladı; bu, kayıtlara geçen ilk papillomavirüstür. Peyton Rous ve Joseph Beard 1935'te bu siğillerin bir bölümünün karsinomaya ilerlediğini gösterdi. Tavşan bulgusu insana doğrudan genellenemez; Shope papillomavirüsü insanlara bulaşmaz. Bu yazı tarihsel-popüler bir bakışla hazırlanmıştır; tanı veya tedavi yönlendirmesi içermez. Yazıdaki tarih, isim ve veriler Shope 1933, Rous-Beard 1935, Kidd-Rous 1938 ve Andrewes'in anısı gibi kaynaklardan doğrulanmıştır; popüler kaynaklara dayanan ayrıntılar fact-check kutusunda işaretlenmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.




