რევუმენიბმა KMT2A ტრანსლოკაციის მქონე რეციდივირებული ან რეფრაქტერული მწვავე ლეიკემიისთვის FDA-ს დამტკიცება მიიღო

2024 წლის 15 ნოემბერს FDA-მ მენინის ინჰიბიტორი რევუმენიბი (Revuforj, Syndax Pharmaceuticals, Inc.) დაამტკიცა ლიზინის მეთილტრანსფერაზა 2A-ის (KMT2A) გენის ტრანსლოკაციის მქონე რეციდივირებული ან რეფრაქტერული მწვავე ლეიკემიისთვის (R/R AL) ზრდასრულებსა და 1 წლისა და უფროსი ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში.

რატომ არის რევუმენიბი მნიშვნელოვანი? KMT2A ტრანსლოკაციების სიხშირე

KMT2A ტრანსლოკაციები მწვავე ლეიკემიის მაღალი რისკის ქვეტიპში შედის და ამ პაციენტების პროგნოზი, როგორც წესი, არასახარბიელოა.

1. საერთო წილი მწვავე ლეიკემიებში:

   • KMT2A ტრანსლოკაციები მწვავე ლეიკემიის შემთხვევების 5-10%-ში გვხვდება. ეს წილი ლეიკემიის ქვეტიპის მიხედვით განსხვავდება:
     • მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემია (ALL): ბავშვთა ALL-ის 5-10%.
     • მწვავე მიელოიდური ლეიკემია (AML): პედიატრიული AML-ის 15-20%.
     • შერეული ხაზის ლეიკემიები (MPAL): KMT2A ტრანსლოკაციები ბევრად უფრო გავრცელებულია შერეულ ლიმფოიდურ-მიელოიდურ ლეიკემიებში.

2. KMT2A-ის განმსაზღვრელი მახასიათებლები:

   • KMT2A ქრომოსომის 11q23.3 უბანში მდებარეობს და ამ დროისთვის 112 განსხვავებული შერწყმის პარტნიორი არის აღწერილი. ამ ტრანსლოკაციებმა შეიძლება დაავადების განსხვავებული ფენოტიპები გამოიწვიოს (ALL, AML, MPAL).
   • გაწყვეტის ყველაზე ხშირი უბნები კონცენტრირებულია გენის BCR1 (breakpoint cluster region 1) და უფრო იშვიათად BCR2 რეგიონებში.

3. კლინიკური მახასიათებლები:

   • KMT2A ტრანსლოკაციის მქონე ლეიკემიის შემთხვევები, როგორც წესი, აგრესიული მიმდინარეობით ხასიათდება.
   • სტანდარტული მკურნალობისადმი რეზისტენტობა უფრო ხშირია, რაც მიზნობრივ მკურნალობას (მაგალითად, მენინის ინჰიბიტორებს) უფრო მნიშვნელოვანს ხდის.

რევუმენიბის მოქმედების მექანიზმი

რევუმენიბი მენინად წოდებულ ცილაზე მიმართული ინჰიბიტორია. ეს პრეპარატი განსაკუთრებით აფერხებს menin-MLL (KMT2A) შერწყმის ცილით განვითარებული მწვავე ლეიკემიის უჯრედების ზრდასა და გამრავლებას. KMT2A ტრანსლოკაცია ლეიკემიის უჯრედებში გენეტიკურ გადალაგებას იწვევს, რაც მენინის მეშვეობით ლეიკემიური გენების მუდმივ აქტივაციას განაპირობებს. რევუმენიბი ამ პროცესს ბლოკავს და ლეიკემიური უჯრედების ზრდას აჩერებს.

რა არის მენინი?

მენინი უჯრედის ბირთვში არსებული ცილაა, რომელიც მრავალი გენის ექსპრესიას არეგულირებს.

• ნორმალური როლი: მენინი იმ menin-MLL კომპლექსის ნაწილია, რომელიც გენეტიკურ ინფორმაციას აკონტროლებს და გარკვეული ცილების წარმოქმნას არეგულირებს.
• როლი ლეიკემიაში: KMT2A (ძველი სახელწოდებით MLL) გენში ტრანსლოკაციები წარმოქმნის არანორმალურ შერწყმის ცილას. იგი მენინს უკავშირდება და ლეიკემიის უჯრედებში ჩვეულებრივ გამორთული გენების მუდმივ აქტივაციას იწვევს. ეს უჯრედების უკონტროლო ზრდასა და გამრავლებას განაპირობებს.

რატომ არის მენინზე დამიზნება მნიშვნელოვანი?

• სპეციფიკურობა: მენინის ინჰიბიტორები მხოლოდ გარკვეული გენეტიკური მუტაციების მქონე ლეიკემიის უჯრედებს უმიზნებს. ამან შეიძლება ჯანმრთელი უჯრედების დაზიანების რისკი შეამციროს.
• KMT2A ტრანსლოკაციის გავლენა: ეს ტრანსლოკაცია პედიატრიული და ზრდასრულთა მწვავე ლეიკემიის შემთხვევების დაახლოებით 10%-ში გვხვდება და შეიძლება სტანდარტული მკურნალობისადმი რეზისტენტობა აჩვენოს. მენინის ინჰიბიტორები ამ პაციენტებისთვის მკურნალობის ეფექტიან ვარიანტს იძლევა.

რევუმენიბი მენინზე დამიზნებით გენეტიკაზე დაფუძნებულ მკურნალობას გვთავაზობს, რაც ლეიკემიის მკურნალობაში მნიშვნელოვან სიახლედ ფასდება.

FDA-ს დამტკიცება AUGMENT-101 კვლევის საფუძველზე

რევუმენიბის ეფექტიანობა შეფასდა ღია, მრავალცენტრიანი კლინიკური კვლევის (AUGMENT-101, NCT04065399) ერთჯგუფიან კოჰორტაში. კვლევაში ჩაერთო KMT2A ტრანსლოკაციის მქონე რეციდივირებული ან რეფრაქტერული მწვავე ლეიკემიით დაავადებული 104 ზრდასრული და პედიატრიული პაციენტი. ძირითადი შედეგის მაჩვენებლები იყო:

• სრული რემისია (CR) და სრული რემისია ნაწილობრივი ჰემატოლოგიური აღდგენით (CRh):

  • მაჩვენებელი: 21,2% (95% CI: 13,8-30,3)
  • CR+CRh-ის მედიანური ხანგრძლივობა: 6,4 თვე (95% CI: 2,7, ვერ განისაზღვრა)
  • CR-ის ან CRh-ის მიღწევის დრო: 1,9 თვე (დიაპაზონი: 0,9-5,6 თვე)

• ტრანსფუზიისგან დამოუკიდებლობა:

  • კვლევის დასაწყისში ერითროციტების (RBC) ან/და თრომბოციტების ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული 83 პაციენტიდან 12-მა (14%) მკურნალობისას ტრანსფუზიისგან დამოუკიდებლობა მოიპოვა.
  • RBC-ისა და თრომბოციტების ტრანსფუზიისგან დამოუკიდებელი 21 პაციენტიდან 10-მა (48%) დამოუკიდებლობა შეინარჩუნა.

ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები

მკურნალობისას აღწერილი ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები შემდეგი იყო (≥20%):

• სისხლდენა, გულისრევა, კუნთ-ძვლოვანი ტკივილი, ინფექცია
• ლაბორატორიული გადახრები: ფოსფატის მატება, AST/ALT-ის მატება, კალიუმის დაქვეითება
• კლინიკური გართულებები: დიფერენცირების სინდრომი, ფებრილური ნეიტროპენია, QT-ის გახანგრძლივება

დოზირება და მიღება

რევუმენიბის დოზა პაციენტის სხეულის წონისა და ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენების მიხედვით განსხვავდება. <40 kg წონის პაციენტებისთვის დაბალდოზიანი ფორმულაცია კომერციულად ხელმისაწვდომი არ არის, ამიტომ ამ ჯგუფისთვის გაფართოებული წვდომის პროგრამა არსებობს. დეტალებისთვის შეიძლება განხილულ იქნეს შესაბამისი NCT05918913 კვლევა.

ინოვაციური მიდგომა FDA-ს დამტკიცების პროცესში

ეს დამტკიცება დაჩქარდა FDA-ს ონკოლოგიის რეალურ დროში განხილვის (RTOR) საპილოტე პროგრამისა და განაცხადის გასამარტივებლად ნებაყოფლობით წარმოდგენილი შეფასების დახმარების მეთოდების გამოყენებით. შედეგად, დამტკიცება განაცხადის დასრულებისთვის განსაზღვრულ თარიღზე 6 კვირით ადრე გაიცა.

დასკვნა

რევუმენიბი KMT2A ტრანსლოკაციის მქონე რეციდივირებული ან რეფრაქტერული მწვავე ლეიკემიისთვის ინოვაციურ მკურნალობის ვარიანტს წარმოადგენს და ამ რთულ პაციენტთა ჯგუფს იმედს აძლევს. კლინიკური მონაცემები ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების მნიშვნელოვან გაუმჯობესებას აჩვენებს. თუმცა მკურნალობისას გვერდითი ეფექტების ფრთხილი მართვა მნიშვნელოვანია.