Revumenib a primit aprobarea FDA pentru leucemia acută recidivată sau refractară cu translocație KMT2A

La 15 noiembrie 2024, FDA a aprobat inhibitorul meninei revumenib (Revuforj, Syndax Pharmaceuticals, Inc.) pentru leucemia acută recidivată sau refractară (R/R AL) cu translocație a genei lysine methyltransferase 2A (KMT2A), la adulți și la pacienți pediatrici cu vârsta de 1 an sau mai mult.

De ce este important revumenib? Frecvența translocațiilor KMT2A

Translocațiile KMT2A se întâlnesc într-un subgrup cu risc înalt al leucemiilor acute, iar prognosticul acestor pacienți este în general nefavorabil.

1. Frecvența generală în leucemiile acute:

   • Translocațiile KMT2A apar în 5-10% dintre leucemiile acute. Frecvența diferă în funcție de subtip:
     • Leucemie limfoblastică acută (ALL): 5-10% dintre cazurile de ALL din copilărie.
     • Leucemie mieloidă acută (AML): 15-20% dintre cazurile pediatrice de AML.
     • Leucemii cu linie mixtă (MPAL): Translocațiile KMT2A sunt mult mai frecvente în leucemiile mixte limfoide-mieloide.

2. Caracteristicile definitorii ale KMT2A:

   • KMT2A se află în poziția cromozomială 11q23.3, iar până în prezent au fost identificați 112 parteneri de fuziune diferiți . Aceste translocații pot determina fenotipuri diferite de boală (ALL, AML, MPAL).
   • Cele mai frecvente regiuni de ruptură se concentrează în BCR1 (breakpoint cluster region 1) și, mai rar, în BCR2 ale genei.

3. Caracteristici clinice:

   • Cazurile de leucemie cu translocație KMT2A au în general o evoluție agresivă.
   • Rezistența la tratamentele standard este mai frecventă, ceea ce sporește valoarea terapiilor țintite, precum inhibitorii meninei.

Mecanismul de acțiune al revumenibului

Revumenib este un inhibitor care țintește o proteină numită menin . Medicamentul împiedică în special creșterea și proliferarea celulelor de leucemie acută care se dezvoltă prin intermediul proteinei de fuziune menin-MLL (KMT2A) . Translocația KMT2A produce o rearanjare genetică în celulele leucemice, determinând activarea continuă a genelor leucemice prin menin. Revumenib blochează acest proces și oprește creșterea celulelor leucemice.

Ce este menin?

Menin este o proteină din nucleul celular care reglează expresia multor gene.

• Rolul normal: Menin face parte din complexul menin-MLL , care controlează informația genetică și reglează producerea anumitor proteine.
• Rolul în leucemie: Translocațiile genei KMT2A, numită anterior MLL, produc o proteină de fuziune anormală. Legându-se de menin, aceasta menține permanent active genele care în mod normal sunt inactive în celulele leucemice. Acest lucru determină creșterea și proliferarea necontrolată a celulelor.

De ce este importantă țintirea meninei?

• Specificitate: Inhibitorii meninei țintesc numai celulele leucemice care poartă anumite mutații genetice. Aceasta poate reduce riscul de afectare a celulelor sănătoase.
• Efectul translocației KMT2A: Această translocație apare în aproximativ 10% dintre cazurile de leucemie acută pediatrică și la adulți și poate prezenta rezistență la tratamentele standard. Inhibitorii meninei oferă o opțiune terapeutică eficientă pentru acești pacienți.

Prin țintirea meninei, revumenib oferă o abordare terapeutică bazată pe mecanisme genetice, considerată o inovație importantă în tratamentul leucemiei.

Aprobarea FDA pe baza studiului AUGMENT-101

Eficacitatea revumenibului a fost evaluată într-o cohortă cu un singur braț a unui studiu clinic deschis, multicentric (AUGMENT-101, NCT04065399). Au fost incluși 104 pacienți adulți și pediatrici cu leucemie acută recidivată sau refractară și translocație KMT2A. Principalii indicatori de rezultat au fost:

• Remisiune completă (CR) și remisiune completă cu recuperare hematologică parțială (CRh):

  • Rată: 21,2% (95% CI: 13,8-30,3)
  • Durata mediană a CR+CRh: 6,4 luni (95% CI: 2,7, nedeterminabilă)
  • Timpul până la CR sau CRh: 1,9 luni (interval: 0,9-5,6 luni)

• Independență transfuzională:

  • Dintre cei 83 de pacienți dependenți inițial de transfuzii de eritrocite (RBC) și/sau trombocite, 12 (14%) au devenit independenți transfuzional în timpul tratamentului.
  • Dintre cei 21 de pacienți independenți de transfuzii de RBC și trombocite, 10 (48%) și-au menținut independența.

Cele mai frecvente reacții adverse

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului au fost (≥20%):

• Sângerare, greață, dureri musculoscheletice, infecție
• Anomalii de laborator: creșterea fosfatului, creșterea AST/ALT, scăderea potasiului
• Complicații clinice: sindrom de diferențiere, neutropenie febrilă, prelungirea QT

Dozare și administrare

Doza de revumenib variază în funcție de greutatea corporală și de utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici CYP3A4. Deoarece formularea cu doză mică pentru pacienții cu greutatea <40 kg nu este disponibilă comercial, există un program de acces extins pentru acest grup. Pentru detalii poate fi consultat studiul NCT05918913 .

O abordare inovatoare în procedura de aprobare FDA

Această aprobare a fost accelerată prin utilizarea programului-pilot FDA Evaluare oncologică în timp real (RTOR) și a metodei Asistență pentru evaluare , furnizată voluntar pentru a facilita cererea. Astfel, aprobarea a fost acordată cu 6 săptămâni înaintea datei până la care trebuia finalizată cererea.

Concluzie

Revumenib oferă o opțiune terapeutică inovatoare pentru pacienții cu leucemie acută recidivată sau refractară cu translocație KMT2A, aducând speranță acestui grup dificil de tratat. Datele clinice arată îmbunătățiri semnificative atât ale eficacității, cât și ale siguranței. Totuși, gestionarea atentă a reacțiilor adverse pe durata tratamentului este importantă.