KMT2A translokasiyalı residivləşmiş və ya refrakter kəskin leykoz üçün revumenib FDA təsdiqi aldı

FDA 15 noyabr 2024-cü ildə yetkinlərdə və 1 yaş və daha yuxarı pediatrik xəstələrdə lizin metiltransferaza 2A (KMT2A) gen translokasiyası olan residivləşmiş və ya refrakter kəskin leykozun (R/R AL) müalicəsi üçün menin inhibitoru revumenibi (Revuforj, Syndax Pharmaceuticals, Inc.) təsdiqlədi.

Revumenib niyə vacibdir? KMT2A translokasiyalarının tezliyi

KMT2A translokasiyaları kəskin leykozun yüksək riskli alt qrupuna aiddir və bu xəstələrin proqnozu adətən pisdir.

1. Kəskin leykozlarda ümumi göstərici:

   • KMT2A translokasiyaları kəskin leykozların 5-10%-ində müşahidə olunur. Bu göstərici leykozun alt növündən asılı olaraq dəyişir:
     • Kəskin limfoblastik leykoz (ALL): Uşaqlıq dövrü ALL hallarının 5-10%-i.
     • Kəskin mieloid leykoz (AML): Pediatrik AML hallarının 15-20%-i.
     • Qarışıq xəttli leykozlar (MPAL): KMT2A translokasiyaları qarışıq limfoid-mieloid leykozlarda daha çox yayılmışdır.

2. KMT2A-nın əsas xüsusiyyətləri:

   • KMT2A xromosomun 11q23.3 mövqeyində yerləşir və indiyə qədər 112 müxtəlif füzyon partnyoru müəyyən edilmişdir. Bu translokasiyalar müxtəlif xəstəlik fenotiplərinə səbəb ola bilər (ALL, AML, MPAL).
   • Ən çox rast gəlinən qırılma nöqtələri genin BCR1 (qırılma nöqtələrinin toplanma sahəsi 1) və daha az hallarda BCR2 sahələrində cəmlənir.

3. Klinik xüsusiyyətlər:

   • KMT2A translokasiyası olan leykoz halları adətən aqressiv gediş göstərir.
   • Standart müalicələrə rezistentlik daha çox müşahidə olunur və bu da hədəfli müalicələri (məsələn, menin inhibitorlarını) daha dəyərli edir.

Revumenibin təsir mexanizmi

Revumenib menin adlı zülalı hədəfləyən inhibitordur. Bu dərman xüsusilə menin-MLL (KMT2A) füzyon zülalı vasitəsilə yaranan kəskin leykoz hüceyrələrinin böyüməsinin və çoxalmasının qarşısını alır. KMT2A translokasiyası leykoz hüceyrələrində genetik yenidən düzülməyə səbəb olur və nəticədə menin vasitəsilə leykozla əlaqəli genlər daim aktivləşir. Revumenib bu prosesi bloklayaraq leykoz hüceyrələrinin böyüməsini dayandırır.

Menin nədir?

Menin hüceyrə nüvəsində yerləşən və bir çox genin ifadəsini tənzimləyən zülaldır.

• Normal rolu: Menin genetik məlumatı nəzarətdə saxlayan və müəyyən zülalların istehsalını tənzimləyən menin-MLL kompleksinin bir hissəsidir.
• Leykozdakı rolu: KMT2A (əvvəlki adı MLL) genində yaranan translokasiyalar anormal füzyon zülalının əmələ gəlməsinə səbəb olur. Bu füzyon zülalı meninə bağlanaraq leykoz hüceyrələrində normalda qeyri-aktiv olan genlərin daim aktiv qalmasına gətirir. Nəticədə hüceyrələr nəzarətsiz şəkildə böyüyüb çoxalır.

Meninin hədəflənməsi niyə vacibdir?

• Spesifiklik: Menin inhibitorları yalnız müəyyən genetik mutasiyaları daşıyan leykoz hüceyrələrini hədəfləyir. Bu, sağlam hüceyrələrə zərər vermə riskini azalda bilər.
• KMT2A translokasiyasının təsiri: Bu translokasiya pediatrik və yetkin kəskin leykoz hallarının təxminən 10%-ində rast gəlinir və standart müalicələrə rezistentlik göstərə bilər. Menin inhibitorları bu xəstələr üçün effektiv müalicə seçimi yaradır.

Revumenib menini hədəfləyərək genetik əsaslı müalicə yanaşması təqdim edir və bu, leykozun müalicəsində mühüm yenilik kimi qiymətləndirilir.

AUGMENT-101 tədqiqatına əsaslanan FDA təsdiqi

Revumenibin effektivliyi açıq etiketli, çoxmərkəzli klinik tədqiqatın (AUGMENT-101, NCT04065399) birqollu kohortunda qiymətləndirilmişdir. Tədqiqata residivləşmiş və ya refrakter kəskin leykozu və KMT2A translokasiyası olan 104 yetkin və pediatrik xəstə daxil edilmişdir. Əsas nəticə meyarları bunlar idi:

• Tam remissiya (CR) və hematoloji qismən bərpa ilə tam remissiya (CRh):

  • Göstərici: 21,2% (95% CI: 13,8-30,3)
  • Median CR+CRh müddəti: 6,4 ay (95% CI: 2,7, müəyyən edilmir)
  • CR və ya CRh-yə çatma müddəti: 1,9 ay (aralıq: 0,9-5,6 ay)

• Transfuziyadan asılılığın aradan qalxması:

  • Tədqiqatın əvvəlində qırmızı qan hüceyrəsi (RBC) və/və ya trombosit transfuziyasından asılı olan 83 xəstədən 12-si (14%) müalicə zamanı transfuziyadan asılılıqdan azad olmuşdur.
  • RBC və trombosit transfuziyasından asılı olmayan 21 xəstənin 10-u (48%) bu vəziyyətini saxlamışdır.

Ən çox rast gəlinən əlavə təsirlər

Müalicə zamanı bildirilən ən geniş yayılmış əlavə təsirlər bunlar idi (≥20%):

• Qanaxma, ürəkbulanma, əzələ-skelet ağrısı, infeksiya
• Laborator anormallıqlar: fosfat artımı, AST/ALT yüksəlməsi, kalium səviyyəsinin azalması
• Klinik ağırlaşmalar: differensiasiya sindromu, febril neytropeniya, QT uzanması

Dozalanma və istifadə

Revumenibin dozası xəstənin bədən çəkisinə və güclü CYP3A4 inhibitorlarının eyni vaxtda istifadəsinə görə dəyişir. Çəkisi <40 kg olan xəstələr üçün aşağı dozalı forma kommersiya satışında hazır olmadığından bu qrup üçün genişləndirilmiş əlçatanlıq proqramı mövcuddur. Ətraflı məlumat üçün müvafiq NCT05918913 tədqiqatına baxmaq olar.

FDA təsdiqi prosesində innovativ yanaşma

Bu təsdiq FDA-nın Real Vaxtda Onkoloji Qiymətləndirmə (RTOR) pilot proqramı və müraciəti asanlaşdırmaq üçün könüllü təqdim edilən Qiymətləndirməyə Dəstək üsullarından istifadə edilməklə sürətləndirilmişdir. Beləliklə, müraciətin tamamlanmalı olduğu tarixdən 6 həftə əvvəl təsdiq verilmişdir.

Nəticə

Revumenib KMT2A translokasiyası olan residivləşmiş və ya refrakter kəskin leykoz xəstələri üçün innovativ müalicə seçimi yaradaraq bu çətin xəstə qrupuna ümid verir. Klinik məlumatlar həm effektivlik, həm də təhlükəsizlik baxımından əhəmiyyətli yaxşılaşmalar göstərir. Lakin müalicə zamanı əlavə təsirlərin diqqətlə idarə edilməsi vacibdir.