FDA-Zulassung für Revumenib bei rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie mit KMT2A-Translokation

Die FDA erteilte am 15. November 2024 dem Menin-Inhibitor Revumenib (Revuforj, Syndax Pharmaceuticals, Inc.) die Zulassung für rezidivierte oder refraktäre akute Leukämie (R/R AL) mit einer Translokation des Gens Lysinmethyltransferase 2A (KMT2A) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr.

Warum ist Revumenib wichtig? Häufigkeit von KMT2A-Translokationen

KMT2A-Translokationen kennzeichnen eine Hochrisikountergruppe akuter Leukämien; die Prognose dieser Patienten ist häufig ungünstig.

1. Gesamthäufigkeit bei akuten Leukämien:

   • KMT2A-Translokationen treten bei 5-10% der akuten Leukämien auf. Der Anteil unterscheidet sich je nach Leukämieuntertyp:
     • Akute lymphoblastische Leukämie (ALL): 5-10% der ALL-Erkrankungen im Kindesalter.
     • Akute myeloische Leukämie (AML): 15-20% der pädiatrischen AML-Erkrankungen.
     • Leukämien gemischter Linien (MPAL): KMT2A-Translokationen sind bei gemischt lymphatisch-myeloischen Leukämien wesentlich häufiger.

2. Wesentliche Merkmale von KMT2A:

   • KMT2A befindet sich an der Chromosomenposition 11q23.3. Bisher wurden 112 verschiedene Fusionspartner beschrieben. Die Translokationen können unterschiedliche Krankheitsphänotypen hervorrufen (ALL, AML, MPAL).
   • Die häufigsten Bruchstellen konzentrieren sich auf die BCR1 (breakpoint cluster region 1) und seltener auf die BCR2 -Region des Gens.

3. Klinische Merkmale:

   • Leukämien mit KMT2A-Translokation zeigen häufig einen aggressiven Verlauf.
   • Resistenzen gegen Standardbehandlungen sind häufiger, was zielgerichtete Therapien wie Menin-Inhibitoren besonders wertvoll macht.

Wirkmechanismus von Revumenib

Revumenib ist ein Inhibitor, der auf ein Protein namens Menin abzielt. Das Arzneimittel verhindert insbesondere das Wachstum und die Vermehrung akuter Leukämiezellen, die durch das Menin-MLL-Fusionsprotein (KMT2A) entstehen. Eine KMT2A-Translokation führt zu einer genetischen Umlagerung in Leukämiezellen, wodurch leukämiefördernde Gene über Menin dauerhaft aktiviert bleiben. Revumenib blockiert diesen Prozess und stoppt so das Wachstum der Leukämiezellen.

Was ist Menin?

Menin ist ein Protein im Zellkern, das die Expression zahlreicher Gene reguliert.

• Normale Funktion: Menin ist Teil des Menin-MLL -Komplexes, der genetische Informationen kontrolliert und die Produktion bestimmter Proteine reguliert.
• Funktion bei Leukämie: Translokationen des KMT2A-Gens, früher als MLL bezeichnet, erzeugen ein anormales Fusionsprotein. Dieses bindet an Menin und hält in Leukämiezellen Gene dauerhaft aktiv, die normalerweise abgeschaltet sind. Dadurch wachsen und vermehren sich die Zellen unkontrolliert.

Warum ist die gezielte Hemmung von Menin wichtig?

• Spezifität: Menin-Inhibitoren greifen ausschließlich Leukämiezellen mit bestimmten genetischen Mutationen an. Dies könnte das Risiko einer Schädigung gesunder Zellen verringern.
• Auswirkung der KMT2A-Translokation: Diese Translokation kommt bei etwa 10% der akuten Leukämien bei Kindern und Erwachsenen vor und kann mit einer Resistenz gegen Standardbehandlungen einhergehen. Menin-Inhibitoren bieten diesen Patienten eine wirksame Behandlungsoption.

Durch die gezielte Hemmung von Menin bietet Revumenib einen genetisch begründeten Therapieansatz, der als wichtige Neuerung in der Leukämiebehandlung gilt.

FDA-Zulassung auf Grundlage der AUGMENT-101-Studie

Die Wirksamkeit von Revumenib wurde in einer einarmigen Kohorte der offenen, multizentrischen klinischen Studie AUGMENT-101 (NCT04065399) untersucht. Aufgenommen wurden 104 erwachsene und pädiatrische Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie und KMT2A-Translokation. Die wichtigsten Endpunkte waren:

• Vollständige Remission (CR) und vollständige Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh):

  • Rate: 21,2% (95% CI: 13,8-30,3)
  • Mediane Dauer von CR+CRh: 6,4 Monate (95% CI: 2,7, nicht bestimmbar)
  • Zeit bis zum Erreichen einer CR oder CRh: 1,9 Monate (Bereich: 0,9-5,6 Monate)

• Transfusionsunabhängigkeit:

  • Von 83 Patienten, die zu Studienbeginn auf Erythrozyten- (RBC) und/oder Thrombozytentransfusionen angewiesen waren, erreichten 12 (14%) während der Behandlung eine Transfusionsunabhängigkeit.
  • Von 21 Patienten, die zu Studienbeginn unabhängig von RBC- und Thrombozytentransfusionen waren, behielten 10 (48%) diese Unabhängigkeit bei.

Häufigste Nebenwirkungen

Die während der Behandlung am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren (≥20%):

• Blutungen, Übelkeit, Schmerzen des Bewegungsapparats und Infektionen
• Laborwertveränderungen: erhöhtes Phosphat, erhöhte AST/ALT und vermindertes Kalium
• Klinische Komplikationen: Differenzierungssyndrom, febrile Neutropenie und QT-Verlängerung

Dosierung und Anwendung

Die Revumenib-Dosis hängt vom Körpergewicht und von der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ab. Für Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg besteht ein Programm für erweiterten Zugang, da eine niedrig dosierte Formulierung für diese Gruppe nicht kommerziell verfügbar ist. Einzelheiten können der Studie NCT05918913 entnommen werden.

Innovativer Ansatz im FDA-Zulassungsverfahren

Die Zulassung wurde mithilfe des FDA-Pilotprogramms Echtzeitprüfung in der Onkologie (RTOR) und der freiwillig eingereichten Bewertungshilfe zur Erleichterung des Antragsverfahrens beschleunigt. Dadurch konnte die Zulassung 6 Wochen vor dem vorgesehenen Abschlussdatum des Verfahrens erteilt werden.

Fazit

Revumenib bietet Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie und KMT2A-Translokation eine innovative Behandlungsoption und damit neue Hoffnung. Die klinischen Daten zeigen wesentliche Verbesserungen sowohl bei der Wirksamkeit als auch bei der Sicherheit. Während der Behandlung ist jedoch ein sorgfältiger Umgang mit Nebenwirkungen wichtig.