Ревумениб получил одобрение FDA при рецидивирующем или рефрактерном остром лейкозе с транслокацией KMT2A

15 ноября 2024 года FDA одобрило ингибитор менина ревумениб (Revuforj, Syndax Pharmaceuticals, Inc.) для взрослых и детей от 1 года с рецидивирующим или рефрактерным острым лейкозом (R/R AL) с транслокацией гена лизинметилтрансферазы 2A (KMT2A).

Почему важен ревумениб? Частота транслокаций KMT2A

Транслокации KMT2A встречаются в подгруппе острого лейкоза высокого риска, и прогноз у этих пациентов обычно неблагоприятный.

1. Общая частота при острых лейкозах:

   • Транслокации KMT2A встречаются в 5-10% острых лейкозов. Доля различается в зависимости от подтипа:
     • Острый лимфобластный лейкоз (ALL): 5-10% случаев ALL у детей.
     • Острый миелоидный лейкоз (AML): 15-20% случаев AML у детей.
     • Лейкозы смешанной линейной принадлежности (MPAL): транслокации KMT2A гораздо чаще встречаются при смешанных лимфоидно-миелоидных лейкозах.

2. Определяющие особенности KMT2A:

   • KMT2A расположен в участке хромосомы 11q23.3; к настоящему времени выявлено 112 различных партнёров слияния. Эти транслокации могут приводить к разным фенотипам заболевания (ALL, AML, MPAL).
   • Наиболее частые точки разрыва сосредоточены в областях гена BCR1 (breakpoint cluster region 1) и, реже, BCR2.

3. Клинические особенности:

   • Лейкозы с транслокацией KMT2A обычно имеют агрессивное течение.
   • Устойчивость к стандартному лечению встречается чаще, что повышает значение таргетных методов, например ингибиторов менина.

Механизм действия ревумениба

Ревумениб — ингибитор, нацеленный на белок менин. Он подавляет рост и размножение клеток острого лейкоза, развивающегося, в частности, при участии белка слияния менин-MLL (KMT2A). Транслокация KMT2A вызывает генетическую перестройку в лейкозных клетках, что приводит к постоянной активации лейкозных генов через менин. Блокируя этот процесс, ревумениб останавливает рост лейкозных клеток.

Что такое менин?

Менин — белок клеточного ядра, регулирующий экспрессию многих генов.

• Нормальная роль: менин входит в состав комплекса менин-MLL, контролирующего генетическую информацию и регулирующего выработку определённых белков.
• Роль при лейкозе: транслокации гена KMT2A (прежнее название MLL) приводят к образованию аномального белка слияния. Связываясь с менином, этот белок постоянно поддерживает активность генов, которые в лейкозных клетках в норме выключены. Это вызывает неконтролируемый рост и размножение клеток.

Почему важно воздействовать на менин?

• Специфичность: ингибиторы менина воздействуют только на лейкозные клетки с определёнными генетическими мутациями. Это может снизить риск повреждения здоровых клеток.
• Влияние транслокации KMT2A: эта транслокация встречается примерно в 10% случаев острого лейкоза у детей и взрослых и может сопровождаться устойчивостью к стандартному лечению. Ингибиторы менина предлагают этим пациентам эффективный вариант терапии.

Воздействуя на менин, ревумениб обеспечивает генетически обусловленный подход к лечению, который рассматривается как важное новшество в терапии лейкоза.

Одобрение FDA на основании исследования AUGMENT-101

Эффективность ревумениба оценивали в когорте с одной группой открытого многоцентрового клинического исследования (AUGMENT-101, NCT04065399). Включили 104 взрослых и педиатрических пациента с рецидивирующим или рефрактерным острым лейкозом и транслокацией KMT2A. Основными показателями результатов были:

• Полная ремиссия (CR) и полная ремиссия с частичным восстановлением показателей крови (CRh):

  • Частота: 21,2% (95% CI: 13,8-30,3)
  • Медиана длительности CR+CRh: 6,4 месяца (95% CI: 2,7, не определяется)
  • Время до достижения CR или CRh: 1,9 месяца (диапазон: 0,9-5,6 месяца)

• Независимость от трансфузий:

  • Из 83 пациентов, в начале исследования зависевших от переливаний эритроцитов (RBC) и/или тромбоцитов, 12 (14%) приобрели независимость от трансфузий во время лечения.
  • Из 21 пациента, не нуждавшегося в переливаниях RBC и тромбоцитов, 10 (48%) сохранили независимость от трансфузий.

Наиболее частые побочные эффекты

Во время лечения чаще всего отмечались следующие побочные эффекты (≥20%):

• Кровотечение, тошнота, скелетно-мышечная боль, инфекция
• Отклонения лабораторных показателей: повышение фосфата, повышение AST/ALT, снижение калия
• Клинические осложнения: синдром дифференцировки, фебрильная нейтропения, удлинение QT

Дозирование и применение

Доза ревумениба зависит от массы тела пациента и одновременного приёма сильных ингибиторов CYP3A4. Поскольку низкодозовая форма для пациентов с массой тела <40 kg коммерчески недоступна, для этой группы существует программа расширенного доступа. Подробности можно найти в соответствующем исследовании NCT05918913.

Инновационный подход в процессе одобрения FDA

Это одобрение было ускорено с использованием пилотной программы FDA онкологической экспертизы в реальном времени (RTOR) и добровольно представленных материалов Assessment Aid (пособие для оценки), облегчающих рассмотрение заявки. Благодаря этому одобрение было выдано за 6 недель до установленного срока завершения рассмотрения.

Вывод

Ревумениб предлагает инновационный вариант лечения пациентам с рецидивирующим или рефрактерным острым лейкозом с транслокацией KMT2A, давая надежду этой сложной группе пациентов. Клинические данные показывают значимые улучшения как эффективности, так и безопасности. Однако во время лечения важно тщательно контролировать побочные эффекты.