روومنِیب برای لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم با جابه‌جایی KMT2A تأیید FDA را دریافت کرد

FDA در 15 نوامبر 2024، مهارکنندهٔ منین روومنِیب (Revuforj، Syndax Pharmaceuticals, Inc.) را برای لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم به درمان (R/R AL) همراه با جابه‌جایی ژن lysine methyltransferase 2A (KMT2A)، در بزرگسالان و بیماران کودک 1 ساله و بالاتر تأیید کرد.

چرا روومنِیب مهم است؟ فراوانی جابه‌جایی‌های KMT2A

جابه‌جایی‌های KMT2A در زیرگروهی پرخطر از لوسمی حاد وجود دارند و پیش‌آگهی این بیماران معمولاً نامطلوب است.

1. نرخ کلی در لوسمی‌های حاد:

   • جابه‌جایی‌های KMT2A در 5-10% لوسمی‌های حاد دیده می‌شوند. این میزان بر اساس زیرنوع لوسمی متفاوت است:
     • لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL): 5-10% از ALL دوران کودکی.
     • لوسمی میلوئیدی حاد (AML): 15-20% از AML کودکان.
     • لوسمی‌های با ردهٔ مختلط (MPAL): جابه‌جایی‌های KMT2A در لوسمی‌های مختلط لنفوئیدی-میلوئیدی بسیار شایع‌ترند.

2. ویژگی‌های شاخص KMT2A:

   • KMT2A در جایگاه کروموزومی 11q23.3 قرار دارد و تاکنون 112 شریک همجوشی متفاوت شناسایی شده است. این جابه‌جایی‌ها می‌توانند به فنوتیپ‌های مختلف بیماری منجر شوند (ALL، AML، MPAL).
   • شایع‌ترین محل‌های شکست در نواحی BCR1 (breakpoint cluster region 1) و با فراوانی کمتر BCR2 ژن متمرکزند.

3. ویژگی‌های بالینی:

   • موارد لوسمی دارای جابه‌جایی KMT2A معمولاً سیری تهاجمی دارند.
   • مقاومت به درمان‌های استاندارد شایع‌تر است و همین موضوع درمان‌های هدفمند، مانند مهارکننده‌های منین، را ارزشمندتر می‌کند.

سازوکار اثر روومنِیب

روومنِیب مهارکننده‌ای است که پروتئینی به نام منین را هدف می‌گیرد. این دارو به‌ویژه از رشد و تکثیر سلول‌های لوسمی حاد ناشی از پروتئین همجوشی منین-MLL (KMT2A) جلوگیری می‌کند. جابه‌جایی KMT2A در سلول‌های لوسمی بازآرایی ژنتیکی ایجاد می‌کند و این وضعیت به فعال ماندن پیوستهٔ ژن‌های لوسمی‌زا به‌واسطهٔ منین می‌انجامد. روومنِیب با مسدود کردن این فرایند، رشد سلول‌های لوسمی را متوقف می‌کند.

منین چیست؟

منین پروتئینی در هستهٔ سلول است که بیان بسیاری از ژن‌ها را تنظیم می‌کند.

• نقش طبیعی: منین بخشی از کمپلکس منین-MLL است که اطلاعات ژنتیکی را کنترل و تولید پروتئین‌های مشخصی را تنظیم می‌کند.
• نقش در لوسمی: جابه‌جایی‌های ژن KMT2A (با نام قدیمی MLL) پروتئین همجوشی غیرطبیعی تولید می‌کنند. اتصال این پروتئین همجوشی به منین باعث می‌شود ژن‌هایی که در سلول‌های لوسمی معمولاً خاموش‌اند، پیوسته روشن بمانند. این وضعیت به رشد و تکثیر کنترل‌نشدهٔ سلول‌ها می‌انجامد.

چرا هدف گرفتن منین مهم است؟

• اختصاصیت: مهارکننده‌های منین فقط سلول‌های لوسمی دارای جهش‌های ژنتیکی مشخص را هدف می‌گیرند. این امر می‌تواند خطر آسیب به سلول‌های سالم را کاهش دهد.
• اثر جابه‌جایی KMT2A: این جابه‌جایی در حدود 10% از موارد لوسمی حاد کودکان و بزرگسالان دیده می‌شود و ممکن است در برابر درمان‌های استاندارد مقاومت نشان دهد. مهارکننده‌های منین برای این بیماران گزینهٔ درمانی مؤثری فراهم می‌کنند.

روومنِیب با هدف گرفتن منین رویکردی درمانی بر پایهٔ ژنتیک ارائه می‌دهد که نوآوری مهمی در درمان لوسمی تلقی می‌شود.

تأیید FDA بر پایهٔ مطالعهٔ AUGMENT-101

اثربخشی روومنِیب در یک کوهورت تک‌بازویی از مطالعه‌ای بالینی، باز و چندمرکزی (AUGMENT-101، NCT04065399) ارزیابی شد. این مطالعه 104 بیمار بزرگسال و کودک مبتلا به لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم همراه با جابه‌جایی KMT2A را دربر گرفت. معیارهای اصلی پیامد عبارت بودند از:

• بهبودی کامل (CR) و بهبودی کامل همراه با بازیابی نسبی خون‌شناختی (CRh):

  • نرخ: 21,2% (95% CI: 13,8-30,3)
  • میانهٔ مدت CR+CRh: 6,4 ماه (95% CI: 2,7، قابل تعیین نیست)
  • زمان رسیدن به CR یا CRh: 1,9 ماه (دامنه: 0,9-5,6 ماه)

• بی‌نیازی از تزریق خون:

  • از 83 بیماری که در آغاز مطالعه به تزریق گلبول قرمز (RBC) و/یا پلاکت وابسته بودند، 12 نفر (14%) در طول درمان از تزریق خون بی‌نیاز شدند.
  • از 21 بیماری که از تزریق RBC و پلاکت بی‌نیاز بودند، 10 نفر (48%) بی‌نیازی خود را حفظ کردند.

شایع‌ترین عوارض جانبی

شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده در طول درمان عبارت بودند از (≥20%):

• خون‌ریزی، تهوع، درد اسکلتی‌عضلانی، عفونت
• اختلالات آزمایشگاهی: افزایش فسفات، افزایش AST/ALT، کاهش پتاسیم
• عوارض بالینی: سندرم تمایز، نوتروپنی تب‌دار، طولانی شدن QT

دوز و روش مصرف

دوز روومنِیب بر اساس وزن بدن بیمار و مصرف هم‌زمان مهارکننده‌های قوی CYP3A4 متفاوت است. از آنجا که فرمولاسیون دوز پایین برای بیماران با وزن <40 kg به‌صورت تجاری در دسترس نیست، برای این گروه برنامهٔ دسترسی گسترش‌یافته وجود دارد. برای جزئیات می‌توان مطالعهٔ NCT05918913 را بررسی کرد.

رویکرد نوآورانه در فرایند تأیید FDA

این تأیید با استفاده از برنامهٔ آزمایشی بررسی انکولوژی در زمان واقعی (RTOR) در FDA و روش‌های کمک به ارزیابی که داوطلبانه برای تسهیل درخواست ارائه شدند، تسریع شد. به این ترتیب، تأیید 6 هفته پیش از موعدی صادر شد که درخواست باید تا آن زمان تکمیل می‌شد.

نتیجه‌گیری

روومنِیب با ارائهٔ گزینه‌ای نوآورانه برای بیماران مبتلا به لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم همراه با جابه‌جایی KMT2A، برای این گروه دشوار بیماران امید ایجاد می‌کند. داده‌های بالینی بهبودهای معناداری را از نظر اثربخشی و ایمنی نشان می‌دهند. با این حال، مدیریت دقیق عوارض جانبی در طول درمان اهمیت دارد.