أهداف وآمال جديدة في علاج سرطان الرئة – 2019
في هذا المقال
سرطان الرئة غير صغير الخلايافيه، تكتسب العلاجات الشخصية الموجهة جزيئيًا باستخدام الأدوية الموجهةأهمية كبرى. وفي أقل من 15 سنة، دخلت أهداف كثيرة وأدوية ضدها الاستخدام السريري. وبفضلها، طالت سيطرة المرض لدى المصابين بمرض متقدم إلى متوسط 2 سنة. ولما قد ينشأ من آليات المقاومةللأدوية، يُطور كل يوم دواء جديد منذ البداية لمواجهتها.
طفرة MET في سرطان الرئة
من هذه الطفراتتوجد طفرة الإكسون 14 في MET في سرطان الرئة غير صغير الخلايا بنسبة %3-4 وهذا تواترها. ومن المثبطات عالية الانتقائية لـ met، دواء كابماتينيب دُرس في المرحلة II بتجربة GEOMETRY mono-1, مؤتمر ASCO 2019وكان من عروضه اللافتة. وشملت الدراسة مرضى رئة غير قابلين للجراحة من المرحلة 3 والمرحلة 4 وهؤلاء هم المشمولون. وأُدرج 97 مريضًا عولجوا سابقًا، وجميعهم ذوو طفرة الإكسون 14 في met فهي موجودة لديهم. وأظهرت النتائج:
- لدى المعالجين سابقًا، كان معدل الاستجابة العام (الكاملة والجزئية) %40، والسيطرة (الكاملة والجزئية والاستقرار) %78.
- ولدى غير المعالجين سابقًا، الاستجابة العامة %68 والسيطرة %96.
- كان وسيط مدة السيطرة لدى المعالجين 5.5 أشهر، ولدى غير المعالجين 10 أشهر.
- شملت الدراسة أيضًا المصابين في الدماغ بـ نقائلإذ أُدرجوا. ومن 13 مصابًا بنقائل دماغية، رُصدت استجابة داخل الدماغ لدى %54.
- الآثار الجانبية أشيعها الوذمة المحيطية (تورم اليدين والذراعين والقدمين والساقين) والضعف والغثيان، لكن الخطيرة %4.5 فقط.
وفي النتيجة، طُور عامل موجه جيد آخر لهذه الطفرة، قد يدخل الاستخدام السريري، فعال في النقائل الدماغية وبصرف النظر عن العلاجات السابقة.
طفرة RET في سرطان الرئة
تغير جين RET طفرة أخرى، وتواتره في سرطان الرئة غير صغير الخلايا %1-2 وهذه نسبته. ولم تحقق العلاجات الحالية (الكيميائي والمناعي وغيرهما) النجاح المرغوب لمرضى الرئة ذوي تغير RET.
BLU-667 دُرس هذا العامل لدى 120 مريضًا بسرطان رئة غير صغير الخلايا ذي طفرة RET.
- كان %90 منهم قد تلقوا كيميائيًا سابقًا.
- كانت الاستجابة %60، ولدى غير المعالجين سابقًا %71.
- أظهر BLU-667 فعالية/استجابة مستقلة عن النظم السابقة وموضع التغير في RET ووجود النقائل الدماغية، وأخذ مكانه عاملًا فعالًا.
- كانت الآثار العلاجية غالبًا منخفضة الدرجة وقابلة للتدبير. واضطر %7 إلى ترك العلاج بسبب التهاب رئوي أو التهاب مخاطية (قرح الفم)أو التهاب قولون أو انخفاض قيم الدم، من الآثار الدوائية.
بعد نتائج الدراسة في ASCO 2019، عدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) العامل علاجًا اختراقيًا لمرضى الرئة غير صغير الخلايا الإيجابيين لطفرة RET، مع تقدم المرض بعد كيميائي يتضمن سيسبلاتين. ويبدو أنه سيحصل على موافقة FDA قريبًا.
تستمر دراسته لدى مرضى الرئة الإيجابيين لـ RET غير المعالجين، ولدى أنواع سرطان أخرى إيجابية له.
في سرطان الرئة غير صغير الخلايا ذي طفرة الإدخال في إكسون EGFR 20: TAK-788
طفرة EGFR لدى الإيجابيين لها من مرضى الرئة، نحو %6 لديهم طفرة إدخال الإكسون 20. وللأسف لا عامل موجه فعال معتمد لهم. ومثبطات EGFR التيروزين كيناز المستخدمة حاليًا لغيرها تحقق هنا استجابة منخفضة وسيطرة قصيرة نحو 2 شهر.
TAK-788 هذا العامل مثبط انتقائي طُور ضد منطقة الإدخال في إكسون EGFR 20. وشملت الدراسة التي قيّمت 28 مريضًا أشخاصًا سبق أن تلقوا علاجًا.
- من المرضى، %54 تلقوا سابقًا 3 خطوط أو أكثر، و %43 لديهم انتشار للدماغ.
- بلغت الاستجابة الموضوعية %43 والسيطرة %86.
- حُدد وسيط مدة السيطرة بـ 7.3 أشهر.
- كانت نسبة الإيقاف للآثار الجانبية %14، وأشيعها الإسهالبنسبة %18.
أظهر العامل فعاليته لدى المعالجين بخطوط متعددة ذوي إدخال EGFR 20 من خلال الاستجابة ومدة السيطرة. وستوضح نتائج EXCLAIM الجارية لدى من تلقوا أقل من 2 خط أهمية الدواء مستقبلًا.
استراتيجيات جديدة أخرى في الرئة
دراسة RELAY لتوليفة إرلوتينيب وراموسيروماب
كما هو معروف، على هدفين مختلفين، فإن التوليفات استراتيجياتها أظهرت فعاليتها في سرطانات كثيرة. EGFR لدى مرضى الرئة غير صغير الخلايا ذوي طفرته، من العوامل الموجهة إرلوتينيب أهم الأدوية المختارة منذ زمن في الخط الأول أو بعد الكيميائي. وتزداد الدراسات التي تجمع آليتين لإيجاد علاج أنجع. ولدى مرضى EGFR، مع مثبطاته، فإن تولد الأوعية (أوعية الورم) والأدوية المثبطة له أو الكيميائي جرى تقييم المشاركة معها، وعُرضت نتائج الدراسات في ASCO 2019.
أول هذه الدراسات إرلوتينيب وراموسيروماب تولت تقييم مشاركتهما.
أظهرت دراسة المرحلة III بقاء دون تقدم (مدة السيطرة) أفضل في الذراع الثنائية.
وبالنظر إلى التفاصيل:
- أُدرج مرضى غير معالجين بسرطان رئة غير صغير الخلايا نقيلي، ذوو حذف إكسون 19 أو طفرة إكسون 21 (L8585R)، وعددهم 449.
- كان %77 آسيويين و %63 نساء و %54 ذوي حذف إكسون 19.
- وُزعوا إلى إرلوتينيب مع راموسيروماب أو إرلوتينيب وحده.
- لوحظت زيادة السيطرة لدى متلقي الثنائي بـ 7 أشهر (19.4 مقابل 12.4؛ p<0.0001)، مع دلالة إحصائية ومدة استجابة أطول (18 مقابل 11 شهرًا؛ p=0.0003). لكن لم يختلف البقاء الكلي بينهما.
مشكلة مقاومة العلاجات لدى إيجابيي طفرة EGFR
- أهم مشكلة لدى متلقي إرلوتينيب هي ما يتطور لديهم من طفرات جديدةوهذه هي المشكلة. وأشيع التغيرات الجينية طفرة T790Mهي هذه الطفرة. وفحصت RELAY هذا التغير أيضًا. وبعد تقدم المرض، كُشف لدى %43 من متلقي راموسيروماب و %47 من متلقي الوهمي تغير T790M (p=0.84، دون فرق دال).
- زادت الآثار الخطيرة مع راموسيروماب بنسبة %18 (%72 مقابل %54).
ننتظر بحماس المقال التفصيلي وبيانات البقاء الكلي. ومن الأسئلة المهمة مستوى الاستجابة لدى ذوي النقائل الدماغية، وكيف كانت درجات جودة الحياة أثناء العلاج؟ وسيلزم انتظار الإجابات.
توليفة جيفيتينيب والكيميائي
دراسة أخرى للتوليفات قيّمت مثبط EGFR جيفيتينيبمع الكيميائي. ومن ثنائيات الأدوية التي نختارها كثيرًا لسرطان الرئة الغدي غير صغير الخلايا كاربوبلاتين و بيميتريكسيد فهذه الثنائية. وقد ظهر أن إضافة جيفيتينيب إلى الكيميائي الثنائي استراتيجية أنجع.
- شملت الدراسة 350 مريضًا بطفرة EGFR. وتلقى من وقعوا بذراع الكيميائي مع جيفيتينيب عدد 4 دورات كيميائية.
- عند النظر في معدلات استجابة المرضى، لوحظ أن إضافة العلاج الكيميائي إلى جيفيتينيب زادت معدل الاستجابة للعلاج بمقدار %12 إضافية (%75 مقابل %63)،
- وطالت المدة حتى التدهور بمقدار 8 أشهر إضافية (16 مقابل 8 أشهر).
- وخلافًا لما سبق، في ذراع المشاركة بالكيميائي كان البقاء الكلي أفضل أيضًا وهذا ما ثبت.
- كما هو متوقع، زادت الآثار الخطيرة %25 في الثنائي. وأشيعها الإسهال والضعف وانخفاض قيم الدم.
مثبط EGFR من الجيل الجديد أوسيمرتينيبنعلم من دراساته المعلنة سابقًا أنه استراتيجية شديدة الفعالية في الخط الأول. ومع هذه الدراسات الجديدة للتوليفات، سنتعلم مع الوقت من نختار له المشاركة، ومن أوسيمرتينيب أولًا، ومن استخدامه مع الكيميائي. وحتى إعلان النتائج نستطيع على الأقل ترتيب الخيارات بالبيانات المتاحة. ولنتذكر أهمية الآثار الجانبية بقدر الفعالية عند التخطيط، وضرورة تخصيصه للمريض.
المصادر
2. Justin F. Gainor et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET
3. Pasi A. Janne et al. Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.
4. Kazuhiko Nakagawa et al. RELAY: A multinational, double-blind, randomized Phase 3 study of erlotinib (ERL) in combination with ramucirumab (RAM) or placebo
5. Vanita Noronha Phase III randomized trial comparing gefitinib to gefitinib with pemetrexed carboplatin Chemotherapy in patients with advanced
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.