ახალი სამიზნეები და იმედები ფილტვის კიბოს მკურნალობაში — 2019
ამ სტატიაში
არაწვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოშიმოლეკულურ სამიზნეებზე მიმართული ჭკვიანი წამლებითპერსონალიზებულ მკურნალობას დიდი მნიშვნელობა აქვს. 15 წელზე ნაკლებ დროში მრავალი სამიზნე და მათ წინააღმდეგ შექმნილი კიბოს საწინააღმდეგო წამალი ჩვენს კლინიკურ გამოყენებაში შემოვიდა. მათი წყალობით შორსწასული ფილტვის კიბოს მქონეებში დაავადების კონტროლის დრო საშუალოდ 2 წლამდე გაიზარდა. წამლებისადმი შესაძლო რეზისტენტობის მექანიზმებისწინააღმდეგ ყოველდღიურად ახალი წამალი თავიდანვე იქმნება.
MET მუტაცია ფილტვის კიბოში
ამ მუტაციებიდანერთ-ერთი, MET ეგზონ 14 მუტაცია არაწვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოში %3-4 სიხშირით გვხვდება. მაღალსელექტიური „met ინჰიბიტორის“ — capmatinib სახელწოდების პრეპარატის II ფაზის კვლევა, GEOMETRY mono-1, ASCO 2019 კონგრესისერთ-ერთი საყურადღებო პრეზენტაცია იყო. კვლევაში შევიდნენ ფილტვის კიბოს ოპერაციისთვის შეუფერებელი 3. და 4. სტადიის პაციენტები. სულ ჩაერთო ადრე ნამკურნალები 97 პაციენტი. ყველას met ეგზონ 14 მუტაცია ჰქონდა. შედეგად აღმოჩნდა, რომ:
- მანამდე ნამკურნალებ პაციენტებში პასუხის საერთო მაჩვენებელი (სრული და ნაწილობრივი პასუხი) %40, დაავადების კონტროლი (სრული პასუხი, ნაწილობრივი პასუხი და სტაბილური დაავადება) კი %78 იყო.
- მანამდე არასოდეს ნამკურნალებ პაციენტებში პასუხის საერთო მაჩვენებელი %68, კონტროლის მაჩვენებელი კი %96 აღმოჩნდა.
- დაავადების კონტროლის მედიანური დრო ადრე ნამკურნალებებში 5.5 თვე, არასოდეს ნამკურნალებებში კი 10 თვე იყო.
- კვლევაში ტვინის მეტასტაზებისმქონე პაციენტებიც ჩაერთვნენ. ტვინის მეტასტაზის მქონე 13 პაციენტის %54-ში თავის ტვინში პასუხი გამოვლინდა.
- გვერდითი ეფექტების პროფილში ყველაზე ხშირი იყო პერიფერიული შეშუპება (ხელებისა და ფეხების შეშუპება), სისუსტე და გულისრევა, თუმცა მძიმე გვერდითი ეფექტების სიხშირე მხოლოდ %4.5 იყო.
შედეგად, შეიქმნა კიდევ ერთი კარგი მიზანმიმართული აგენტი ამ მუტაციის მქონე პაციენტებისთვის, რომელიც კლინიკურ გამოყენებაში შეიძლება შევიდეს, წინარე მკურნალობებისგან დამოუკიდებლად მოქმედებს და ტვინის მეტასტაზებშიც ეფექტურია.
RET მუტაცია ფილტვის კიბოში
კიდევ ერთი მუტაცია, RET გენის ცვლილება, არაწვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოში %1-2 სიხშირით გვხვდება. არსებული მკურნალობებით (ქიმიოთერაპია, იმუნოთერაპია და სხვა) RET-ცვლილების მქონე ფილტვის კიბოს პაციენტებში სასურველი წარმატება ვერ მიიღეს.
BLU-667 აგენტის შემფასებელ კვლევაში RET მუტაციის მქონე არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს 120 პაციენტი ჩაერთო.
- პაციენტების %90-ს ადრე ქიმიოთერაპია ჰქონდა მიღებული.
- მკურნალობაზე პასუხი %60, ხოლო ადრე არასოდეს ნამკურნალებებში %71 იყო.
- BLU-667-ის ეფექტურობა / მკურნალობაზე პასუხი გამოიკვეთა წინარე რეჟიმების, RET გენის ცვლილების მონაკვეთისა და ტვინის მეტასტაზებისგან დამოუკიდებლად.
- მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტები ძირითადად დაბალი ხარისხის და მართვადი იყო. პაციენტების %7 იძულებული გახდა მკურნალობა შეეწყვიტა პნევმონიის, მუკოზიტის (პირის წყლულის), კოლიტის ან სისხლის მაჩვენებლების შემცირების მსგავსი წამალთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტების გამო.
ASCO 2019-ზე კვლევის შედეგების შემდეგ ამერიკის წამლების ადმინისტრაციამ (FDA) აგენტი გარღვევის სტატუსით შეაფასა არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს, დადებითი RET მუტაციისა და ცისპლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესირების მქონე პაციენტებისთვის. როგორც ჩანს, მალე FDA-ს დამტკიცებასაც მიიღებს.
კვლევა გრძელდება მკურნალობის არმიმღებ RET-დადებით ფილტვის კიბოს პაციენტებსა და RET-დადებით სხვა კიბოებში.
EGFR ეგზონ 20 insertion (ჩასმის) მუტაციის მქონე არაწვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოში TAK-788
EGFR მუტაცია დადებითი არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს პაციენტების დაახლოებით %6-ს ეგზონ 20 insertion მუტაცია აქვს. სამწუხაროდ, ამ ჯგუფში დამტკიცებული ეფექტური მიზანმიმართული აგენტი არ არსებობს. სხვა EGFR მუტაციებში ეფექტური, დღეს გამოყენებული EGFR ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორები ამ მუტაციის მქონეებში დაბალ პასუხსა და დაავადების კონტროლის მხოლოდ 2-თვიან დროს იძლევა.
TAK-788 არის EGFR ეგზონ 20 insertion უბნის წინააღმდეგ შექმნილი სელექტიური ინჰიბიტორი. 28 პაციენტის შემფასებელ კვლევაში ადრე ნამკურნალები პაციენტები ჩაერთვნენ.
- პაციენტების %54-ს ადრე 3 ან მეტი ხაზის მკურნალობა ჰქონდა მიღებული. %43-ში ტვინში გავრცელება არსებობდა.
- შედეგად ობიექტური პასუხი %43, დაავადების კონტროლი კი %86 აღმოჩნდა.
- დაავადების კონტროლის მედიანური დრო 7.3 თვე იყო.
- გვერდითი ეფექტების გამო მკურნალობის შეწყვეტა %14 იყო, ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტი კი დიარეაიყო (%18).
შედეგად აგენტმა EGFR ეგზონ 20 insertion-ის მქონე მრავალხაზნამკურნალებ პაციენტებში პასუხითა და დაავადების კონტროლის დროით ეფექტურობა აჩვენა. 2 ხაზზე ნაკლები მკურნალობის მიმღებებში მიმდინარე EXCLAIM კვლევის შედეგები მომავალში ამ წამლის მნიშვნელობას გამოავლენს.
ფილტვის კიბოს სხვა ახალი სამკურნალო სტრატეგიები
ერლოტინიბისა და რამუცირუმაბის კომბინაციის შემფასებელი RELAY კვლევა
როგორც ცნობილია, ორი განსხვავებული სამიზნის მეშვეობით კომბინირებული მკურნალობის სტრატეგიებმა კიბოს მრავალ ტიპში ეფექტურობა აჩვენა. EGFR მუტაციის მქონე არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს პაციენტებში მიზანმიმართულ აგენტებს შორის erlotinib დიდი ხანია პირველი ხაზის ან ქიმიოთერაპიის შემდგომი ერთ-ერთი მთავარი არჩევანია. უფრო ეფექტური მკურნალობის დასადგენად დღეს სულ უფრო ხშირად ცდიან ორი მექანიზმის გაერთიანებას. EGFR მუტაციის მქონე ფილტვის კიბოში EGFR ინჰიბიტორების ანგიოგენეზის (სიმსივნის სისხლძარღვების წარმოქმნის) შემაფერხებელ აგენტებთან ან ქიმიოთერაპიასთან ერთად ეფექტურობის კვლევების შედეგები ASCO 2019-ზე წარმოადგინეს.
ამ კვლევებიდან პირველი იყო erlotinib-ისა და ramucirumab-ის კომბინაციის შემფასებელი კვლევა.
ამ III ფაზის კვლევამ აჩვენა, რომ პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (დაავადების კონტროლის დრო) ორმაგი მკურნალობის ჯგუფში უკეთესი იყო.
კვლევის დეტალებს თუ გადავხედავთ:
- კვლევაში ჩაერთო ადრე ნამკურნალების გარეშე მეტასტაზური არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე, ეგზონ 19 დელეციის (ამოშლის) ან ეგზონ 21 (L8585R) მუტაციის მატარებელი 449 პაციენტი.
- პაციენტების %77 აზიური წარმომავლობის იყო, %63 ქალი და %54-ს ეგზონ 19 დელეცია ჰქონდა.
- პაციენტები ერლოტინიბისა და რამუცირუმაბის ან მხოლოდ ერლოტინიბის ჯგუფებად დაყვეს.
- ორმაგი მკურნალობის მქონეებში დაავადების კონტროლი დამატებით 7 თვით უკეთესი იყო (19.4 თვე 12.4 თვის წინააღმდეგ, p<0.0001), სტატისტიკურად და პასუხის უფრო ხანგრძლივი დროითაც (18 თვე 11 თვის წინააღმდეგ; p=0.0003). თუმცა საერთო გადარჩენაში განსხვავება არ აღმოჩნდა.
რეზისტენტობის პრობლემა EGFR მუტაციადადებით პაციენტებში
- ერლოტინიბის მომხმარებელ ჩვენს პაციენტებში უმთავრესი პრობლემაა განვითარებული ახალი მუტაციები. მათ შორის ყველაზე ხშირი გენეტიკური ცვლილებაა T790M მუტაცია. RELAY კვლევაში ამ ცვლილების მდგომარეობაც შეისწავლეს. დაავადების პროგრესირების შემდგომ ანალიზში რამუცირუმაბის მიმღებთა %43-ში, პლაცებოს მიმღებთა %47-ში T790M მუტაცია გამოვლინდა (p=0.84, სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება არ არის).
- გვერდითი ეფექტების მხრივ მძიმე ეფექტები რამუცირუმაბის მიმღებებში %18-ით მეტი იყო (%72 %54-ის წინააღმდეგ).
მოუთმენლად ველით კვლევის დეტალურ სტატიასა და საერთო გადარჩენის მონაცემებს. მნიშვნელოვანია, როგორია პასუხი ტვინის მეტასტაზების მქონეებში და მკურნალობისას ცხოვრების ხარისხის ქულები. ამ კითხვების პასუხს უნდა დაველოდოთ.
გეფიტინიბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაცია
კომბინირებული მკურნალობის კიდევ ერთი კვლევა აფასებდა EGFR ინჰიბიტორის, gefitinib-ისქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოყენებას. არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის ადენოკარცინომაში ხშირად არჩეული ქიმიოთერაპიული წყვილია კარბოპლატინი და პემეტრექსედი . ამ ორმაგ ქიმიოთერაპიაზე გეფიტინიბის დამატება უფრო ეფექტური სტრატეგია აღმოჩნდა.
- სულ კვლევაში ჩაერთო 350 EGFR მუტაციის მქონე პაციენტი. ქიმიოთერაპიის ჯგუფში გეფიტინიბთან ერთად სულ 4 კურსი ქიმიოთერაპია ჩატარდა.
- პასუხის მაჩვენებლებით, გეფიტინიბზე ქიმიოთერაპიის დამატებამ პასუხი დამატებით %12-ით გაზარდა (%75 %63-ის წინააღმდეგ),
- ხოლო დაავადების გაუარესებამდე დრო დამატებით 8 თვით გაახანგრძლივა (16 თვე 8 თვის წინააღმდეგ).
- განსხვავებით, ამ კვლევაში ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციის ჯგუფში საერთო გადარჩენაც უკეთესი იყო .
- როგორც მოსალოდნელი იყო, ორმაგი მკურნალობის ჯგუფში მძიმე გვერდითი ეფექტები %25-ით მეტი იყო. ყველაზე ხშირად დიარეა, სისუსტე და სისხლის მაჩვენებლების შემცირება გამოვლინდა.
ახალი თაობის EGFR ინჰიბიტორის, osimertinib-ისადრე გამოქვეყნებული კვლევებიდან ვიცით, რომ პირველ ხაზში ძალიან ეფექტურია. ამ ახალი კომბინაციური კვლევებით დროთა განმავლობაში გავიგებთ, რომელ პაციენტში ავირჩიოთ კომბინაცია, რომელში პირველ ხაზში ოსიმერტინიბი და რომელში მისი ქიმიოთერაპიასთან გამოყენება. შედეგების გამოქვეყნებამდე არსებული მონაცემებით სულ მცირე თანმიმდევრობის განსაზღვრა შეგვიძლია. არ დაგვავიწყდეს, რომ დაგეგმვისას ეფექტურობასთან ერთად გვერდითი ეფექტებიც მნიშვნელოვანია და გეგმა ინდივიდუალური უნდა იყოს.
წყაროები
2. Justin F. Gainor et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET
3. Pasi A. Janne et al. Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.
4. Kazuhiko Nakagawa et al. RELAY: A multinational, double-blind, randomized Phase 3 study of erlotinib (ERL) in combination with ramucirumab (RAM) or placebo
5. Vanita Noronha Phase III randomized trial comparing gefitinib to gefitinib with pemetrexed carboplatin Chemotherapy in patients with advanced
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.