Новые мишени и новые надежды в лечении рака лёгкого — 2019

Немелкоклеточный рак лёгкогоПри нём персонализированное лечение, направленное на молекулярные мишени, с применением таргетных препаратовимеет большое значение. Менее чем за 15 лет в нашу клиническую практику вошли многие мишени и разработанные против них противоопухолевые препараты. Благодаря этому лечению средний период контроля заболевания у людей с распространённым раком лёгкого увеличился до 2 лет. Против возможных механизмов резистентностик лекарствам с каждым днём с самого начала разрабатывается ещё один новый препарат.

Измените настройки для просмотра внешнего контента

МУТАЦИЯ MET при раке лёгкого

Среди этих мутацийодна — мутация экзона 14 MET при немелкоклеточном раке лёгкого встречается с частотой %3-4 . Высокоселективный ингибитор MET капматиниб препарат под этим названием изучался в исследовании фазы II GEOMETRY mono-1, Конгресса ASCO 2019оно стало одним из заметных докладов. В исследование включали пациентов, которым невозможно провести операцию по поводу рака лёгкого, 3-я и 4-я стадии . Всего включили 97 ранее леченных пациентов. У всех них имелась мутация экзона 14 met . Результаты исследования показали:

• У ранее леченных пациентов общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила %40, а частота контроля заболевания (полный, частичный ответ и стабилизация) — %78.
• У ранее не леченных пациентов общая частота ответа составила %68, частота контроля заболевания — %96.
• Медианная продолжительность контроля заболевания у ранее леченных пациентов составила 5.5 месяца, у ранее не леченных — 10 месяцев.
• В это исследование также включили пациентов, у которых были обнаружены в мозге метастазы. Среди 13 пациентов с метастазами в мозге у %54 наблюдался внутричерепной ответ.
• Побочных эффектов среди них чаще всего наблюдались периферические отёки (кистей, рук, стоп и ног), слабость и тошнота; частота серьёзных побочных эффектов составляла лишь %4.5.

В итоге разработан ещё один хороший таргетный агент для пациентов с этой мутацией, который может войти в клиническую практику и действует также на метастазы в мозге независимо от ранее применявшегося лечения.

МУТАЦИЯ RET при раке лёгкого

Другая мутация — изменение гена RET — при немелкоклеточном раке лёгкого встречается с частотой %1-2 . Современные методы лечения (химиотерапия, иммунотерапия и т. п.) не обеспечили желаемого успеха у пациентов с раком лёгкого и изменениями RET.

BLU-667 В исследование агента под этим названием включили 120 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого и мутацией RET.

• Среди пациентов %90 ранее получали химиотерапию.
• Частота ответа на лечение составила %60, а у ранее не леченных пациентов — %71.
• Препарат BLU-667 занял место эффективного агента: его действие / ответ на лечение не зависели от предшествующих режимов лечения, участка изменения гена RET и наличия метастазов в мозге.
• Связанные с лечением побочные эффекты обычно были низкой степени и поддавались контролю. У %7 пациентов лечение пришлось прекратить из-за пневмонии, мукозита (язв во рту), колита или снижения показателей крови и других связанных с препаратом побочных эффектов.

После результатов этого исследования на ASCO 2019 Управление по контролю за лекарствами США (FDA) присвоило этому агенту статус прорывного для пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, положительной мутацией RET и прогрессированием после химиотерапии, содержащей цисплатин. Похоже, в ближайшее время он также получит одобрение FDA.

Продолжается исследование у ранее не леченных пациентов с RET-положительным раком лёгкого и при других RET-положительных видах рака.

При немелкоклеточном раке лёгкого с инсерцией (вставкой) в экзоне 20 EGFR: TAK-788

Мутация EGFR Среди пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, положительным по этой мутации, примерно у %6 имеется инсерция экзона 20. К сожалению, для этой группы нет одобренного эффективного таргетного агента. Применяемые сегодня ингибиторы тирозинкиназы EGFR, эффективные при других типах мутаций EGFR, у пациентов с этой мутацией имеют низкую частоту ответа и короткий период контроля заболевания — около 2 месяцев.

Измените настройки для просмотра внешнего контента

TAK-788 Агент под этим названием — селективный ингибитор, разработанный против области инсерции экзона 20 EGFR. В его исследование, оценивавшее 28 пациентов, включили ранее леченных больных.

• Среди пациентов %54 ранее получили 3 и более линии лечения. У %43 имелось распространение в головной мозг.
• По результатам исследования объективная частота ответа составила %43, частота контроля заболевания — %86.
• Медианное время контроля заболевания составило 7.3 месяца.
• Частота прекращения лечения из-за связанных с ним побочных эффектов составила %14, а самым частым побочным эффектом была диарея(%18).

Таким образом, агент показал эффективность по частоте ответа и времени контроля заболевания у пациентов с инсерцией экзона 20 EGFR, получивших несколько линий лечения. Результаты продолжающегося исследования EXCLAIM у пациентов, получивших менее 2 линий лечения, в будущем определят значение этого препарата.

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Другие новые лечебные стратегии при раке лёгкого

Исследование RELAY, оценивающее комбинированную стратегию эрлотиниба и рамуцирумаба

Как известно, стратегии комбинированного лечения через две разные мишени комбинированного лечения показали эффективность при многих видах рака. EGFR У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого и мутацией этого гена среди таргетных агентов эрлотиниб длительное время является одним из важнейших предпочтительных препаратов первой линии или после химиотерапии. Сейчас всё чаще проводятся исследования, объединяющие два разных механизма для поиска более эффективного лечения. При раке лёгкого с мутацией EGFR результаты исследований, оценивавших сочетание ингибиторов EGFR с препаратами, подавляющими ангиогенез (образование сосудов опухоли), либо с химиотерапией, были представлены на ASCO 2019.

Первым из этих исследований была работа по оценке эрлотиниба и рамуцирумаба комбинации.

В этом исследовании фазы III показано преимущество двойного лечения по выживаемости без прогрессирования (времени контроля заболевания).

Если рассмотреть подробности исследования: 

• Включили ранее не леченных пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с делецией (утратой) экзона 19 или мутацией экзона 21 (L8585R), всего 449 человек.
• Среди пациентов %77 относились к азиатской расе, %63 были женщинами и %54 имели делецию экзона 19.
• Пациентов распределили в группы эрлотиниба с рамуцирумабом либо только эрлотиниба.
• У пациентов с двойным лечением контроль заболевания был на дополнительные 7 месяцев дольше (19.4 против 12.4 месяца, p<0.0001); статистически отмечалась также более длительная продолжительность ответа (18 против 11 месяцев; p=0.0003). Однако различий общей выживаемости между группами не выявили.

Проблема резистентности к лечению у EGFR-положительных пациентов

• Главная проблема у наших пациентов, получающих эрлотиниб, — появляющиеся у них новые мутации. Наиболее частое из этих генетических изменений — мутация T790M. В исследовании RELAY также оценили это генетическое изменение у пациентов. В анализе после прогрессирования мутация выявлялась в группе рамуцирумаба у %43, а в группе плацебо у %47: это была мутация T790M (p=0.84, статистически значимого различия нет).
• Среди побочных эффектов серьёзные реакции при рамуцирумабе наблюдались на %18 чаще (%72 против %54).

Мы с интересом ожидаем подробную статью об этом исследовании и данные общей выживаемости. Важные вопросы: каков уровень ответа у пациентов с метастазами в мозге и каковы показатели качества жизни во время лечения? Ответов на эти вопросы ещё предстоит дождаться.

Комбинация гефитиниба и химиотерапии

Другое исследование комбинированного лечения оценивало совместное применение ингибитора EGFR гефитинибас химиотерапией. При немелкоклеточной аденокарциноме лёгкого среди часто предпочитаемых нами режимов химиотерапии — сочетание препаратов карбоплатин и пеметрексед . Было показано, что добавление гефитиниба к этой двойной химиотерапии представляет собой более эффективную лечебную стратегию.

• Всего в исследование включили 350 пациентов с мутацией EGFR. В группе химиотерапии вместе с гефитинибом назначили в общей сложности 4 курса химиотерапии. 
• По частоте ответа добавление химиотерапии к гефитинибу увеличивало ответ на лечение дополнительно на %12 (%75 против %63),
• А время до ухудшения заболевания продлевало ещё на 8 месяцев (16 против 8 месяцев).
• В отличие от предыдущего исследования, здесь в группе комбинации с химиотерапией общая выживаемость также была лучше Это было показано. 
• Как и ожидалось, в группе двойного лечения серьёзные побочные эффекты наблюдались на %25 чаще. Наиболее частыми были диарея, слабость и снижение показателей крови.

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Об ингибиторе EGFR нового поколения осимертинибиз ранее представленных исследований известно, что это очень эффективная стратегия первой линии. По мере получения результатов новых исследований комбинаций мы узнаем, каким пациентам выбирать комбинацию, каким — осимертиниб первой линии, а каким — его сочетание с химиотерапией. Пока результаты этих исследований не представлены, имеющиеся данные позволяют нам хотя бы определить последовательность. Не будем забывать: при планировании лечения побочные эффекты препаратов важны наряду с эффективностью, и план должен составляться индивидуально для пациента.