Hızlı Arama
Anasayfa - Kanser Haberleri - Akciğer kanseri - 2019 Kongreler - Akciğer kanseri tedavisinde yeni hedefler yeni umutlar – 2019

Akciğer kanseri tedavisinde yeni hedefler yeni umutlar – 2019

Akciğer kanseri tedavisinde yeni hedefler yeni umutlar – 2019
Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült
29.06.2019

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde moleküler hedeflere yönelik akıllı ilaçlarla kişiselleştirilmiş tedaviler büyük önem taşımaktadır. 15 yıldan kısa bir sürede pek çok hedef ve bunlara karşı geliştirilen anti-kanser ilaçlar klinik kullanımımıza girmiştir. Bu tedaviler sayesinde ileri evre akciğer kanserli kişilerde hastalığın kontrol altında kalma süresi 2 yıllık ortalamalara kadar uzamıştır. İlaçlara karşı gelişebilecek direnç mekanizmalarına karşı her geçen gün yeni bir ilaç daha başlangıçtan itibaren geliştirilmektedir.

Akciğer kanserinde MET MUTASYONU

Bu mutasyonlardan olan MET ekzon 14 mutasyonu küçük hücreli dışı akciğer kanserinde %3-4 oranında görülmektedir. Yüksek seçici bir "met baskılayıcısı" olan capmatinib isimli ilacın faz II çalışması GEOMETRY mono-1, ASCO 2019 Kongresi'nin dikkat çeken sunumlarından biriydi.

Çalışmaya akciğer kanseri ameliyatı olamayan 3. evre ve 4. evre hastalar alındı. Daha önceden tedavi almış toplam 97 hasta çalışmaya dahil edildi. Bu hastaların hepsinde met ekzon 14 mutasyonu mevcuttu. Çalışmanın sonucunda görüldü ki;

• Daha önce tedavi almış hastalarda genel yanıt oranı (tam yanıt ve kısmi yanıt) %40, hastalık kontrol oranı (tam yanıt, kısmi yanıt ve stabil hastalık) ise %78 olarak belirlendi.

• Daha önce hiç tedavi almamış hastalarda ise genel yanıt oranı %68, hastalık kontrol oranı %96 olarak saptandı.

• Hastalığın kontrol süresi daha önce tedavi almış hastalarda medyan (ortance) 5.5 ay iken, hiç tedavi almamış hastalarda medyan 10 ay olarak saptandı.

• Bu çalışmada beyin metastazı saptanan hastalar da çalışmaya alınmıştı. Beyin metastazı olan 13 hastanın %54’ünde beyin içerisinde yanıt gözlendi.

Yan etki profilinde en sık periferik ödem (el-kol ve ayak-bacak şişlikleri), halsizlik ve bulantı görülmekle birlikte ciddi yan etki oranı sadece %4.5 idi.

Sonuçta klinik olarak kullanıma girebilecek daha önceden kullanılan tedavilerden bağımsız, beyin metastazlarında da etkili bu mutasyonu taşıyan hastalar için iyi bir hedefe yönelik ajan daha geliştirildi.

Akciğer kanserinde RET MUTASYONU

Diğer bir mutasyon olan RET geni değişimi küçük hücreli dışı akciğer kanserinde %1-2 oranında görülmektedir. Günümüzdeki mevcut tedaviler ile (kemoterapi, immünoterapi vb) RET-alterasyonu taşıyan akciğer kanserli hastalarda istenilen başarı sağlanamamıştır.

BLU-667 isimli ajanın değerlendirildiği çalışmaya küçük hücreli dışı akciğer kanserli RET mutasyonu taşıyan 120 hasta alındı.

• Hastaların %90’nı daha önceden kemoterapi almış hastalardan oluşuyordu.

• Hastaların tedavi cevap oranı %60, daha önce hiç tedavi almamış hastalarda ise %71 olarak saptandı.

• BLU-667 isimli ilacın etkinliği / tedavi yanıtı, daha önceden alınan tedavi rejimlerinden, RET genindeki değişiklik bölümünden ve beyin metastazından bağımsız olarak etkin bir ajan olarak yerini aldı.

• Tedavi ilişkili yan etkiler genellikle düşük derecede ve yönetilebilir yan etkilerdi. Hastaların %7’si pnömoni (zatürre), mukozit (ağız yarası), kolit veya kan değerinde düşme gibi ilaç ilişkili yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmak zorunda kaldı.

ASCO 2019’daki bu çalışmanın sonuçlarından sonra Amerikan İlaç Dairesi (FDA), küçük hücre dışı akciğer kanserli ve RET mutasyonu pozitif, sisplatin içeren kemoterapi sonrası hastalığı ilerlemiş olan hastalar için, bu ajanı çığır açan ajan statüsünde değerlendirdi. Yakın dönemde de FDA onayı alacak gibi görünüyor.

Bu çalışmanın tedavi almamış RET pozitif akciğer kanserli hastalarla, RET pozitif diğer kanser tiplerindeki çalışması devam ediyor.

EGFR ekzon 20 insertion (eklenme) mutasyonu taşıyan küçük hücreli dışı akciğer kanserinde TAK-788

EGFR mutasyonu pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların yaklaşık %6’sında ekzon 20 insertion mutasyonu mevcuttur. Fakat malesef bu hasta grubunda onaylanmış etkin bir hedefe yönelik ajan bulunmamaktadır. EGFR’nin diğer mutasyon tiplerinde etkin günümüzde kullandığımız EGFR tirozin kinaz inhibitörlerinin bu mutasyonu taşıyan hastalarda düşük cevap oranına ve 2 ay gibi kısa hastalığın kontrol altında kalma süresine sahiptir.

TAK-788 isimli ajan EGFR ekzon 20 insertion bölgesine karşı geliştirilmiş seçici bir baskılayıcı ajandır. 28 hastanın değerlendirildiği çalışmasına daha önceden tedavi almış hastalar dahil edildi.

• Hastaların %54’ü daha önce 3 basamak ve üstü tedavi almış hastalardan oluşuyordu. %43 hastada ise beyine sirayet mevcuttu.

• Çalışmanın sonucunda objektif cevap oranı %43, hastalık kontrol oranı %86 saptandı.

• Median (ortanca) hastalığın kontrol altında kalma süresi 7.3 ay olarak belirlendi.

• Tedavi ilişkili yan etkiler nedeniyle tedavi kesme oranı %14 ve en sık görülen yan etki ise ishaldi (%18).

Bu ajan sonuç olarak EGFR ekzon 20 insertion içeren hastalarda cevap oranı ve hastalığın kontrol altında kalma süresiyle çoklu basamak tedavi almış hastalarda etkinliğini ortaya koydu. 2 basamaktan az tedavi almış hastalardaki devam eden EXCLAIM çalışmasının sonuçları önümüzdeki süreçte bu ilacın önemini ortaya çıkaracaktır.

Akciğer kanserinde diğer yeni tedavi stratejileri

Erlotinib ve ramusirumab kombinasyon stratejisinin değerlendirildiği RELAY çalışması

Bilindiği gibi iki farklı hedef üzerinden kombinasyon tedavi stratejileri pek çok kanser tipinde etkinliğini ortaya koymuştur. EGFR mutasyonu bulunan küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda hedefe yönelik ajanlardan erlotinib uzun süredir ilk sıra veya kemoterapi sonrasında tercih edilen en önemli tedavi ajanıdır. Günümüzde daha etkin bir tedaviyi saptamak için iki farkı mekanizmayı buluşturan çalışmalar artan oranda denenmektedir. Akciğer kanserinde EGFR mutasyonu içeren hastalarda EGFR baskılayıcısı ilaçlarla anjiyogenezi (tümörün damarlanmasını) baskılayarak etki eden ilaçlar veya kemoterapi ile birlikte etkinliğinin değerlendirildiği çalışmaların sonuçları ASCO 2019'da sunuldu.

Bu çalışmalardan ilki, erlotinib ve ramucirumab kombinasyonun değerlendirildiği çalışmaydı.

Faz III bu çalışmada progresyonsuz sağkalım (hastalığın kontrol altında kalma süresi) ikili tedavi kolunda daha iyi olduğu ortaya koyuldu.

Çalışmanın ayrıntılarına bakacak olursak:

• Daha önceden tedavi almamış metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanılı akzon 19 delesyon (eksilme) veya ekzon 21 (L8585R) mutasyonuna sahip 449 hasta çalışmaya alındı.

• Hastaların %77’si Asya ırkından, %63’ü kadın ve %54’ü ekson 19 delesyonuna sahipti.

• Hastalar erlotinib ve ramucirumab veya tek erlotinib kollarına ayrıldı.

• İkili tedavi alan hastaların hastalığın kontrol altında kalma süresinin ek 7 ay daha iyi olduğu (19.4 aya karşın 12.4 ay, p<0.0001), istatistiksel ve daha uzun cevap süresine sahip olduğu (18 aya karşı 11 ay; p=0.0003) gözlendi. Fakat genel sağ kalımda her iki grup arasında bir farklılık saptanmadı.

EGFR mutasyonu pozitif hastalarda tedavilere direnç sorunu

• Erlotinib kullanan hastalarımızdaki en önemli sorun bu hastalarda gelişen yeni mutasyonlardır. Bunlardan en sık görülen genetik geğişiklik, T790M mutasyonudur. RELAY çalışmasında ayrıca hastalardaki bu genetik değişiklik durumuna da bakıldı. Hastalık ilerledikten sonra bakılan analizde ramucirumab alan hastaların %43’ünde, plasebo alanların ise %47’inde T790M mutasyonu saptandı (p=0.84, istatistiksel anlamlı farklılık yok).

• Yan etkilere bakıldığında ciddi yan etki ramucirumab alan hastalarda %18 daha fazlaydı (%72’e karşı %54).

Bu çalışmanın ayrıntılı makalesini ve genel sağ kalım verilerini merakla bekliyoruz. Önemli olan sorular bu hastalardan beyin metastazı olanlardaki tedavi yanıtı ne düzeyde ve hastaların tedavi sırasındaki yaşam kalite skorları nasıl? Bu soruların yanıtını beklemek gerekecek.

Gefitinib ve kemoterapi kombinasyonu

Kombinasyon tedavileri alanındaki diğer bir çalışma ise EGFR baskılayıcısı olan gefitinibin kemoterapi ile birlikte kullanımının değerlendirildiği çalışmaydı. Küçük hücreli dışı akciğer adenokarsinomunda kemoterapi rejimlerinden sıklıkla tercih ettiğimiz ilaçlardan biri de karboplatin ve pemetrekset ikilisidir. Bu ikili kemoterapiye gefitinib eklenmesinin daha etkili bir tedavi stratejisi olduğu gösterildi.

• Toplam 350 EGFR mutasyonu olan hasta çalışmaya alındı. Kemoterapi koluna düşen hastalara gefitinib ile beraber toplam 4 kür kemoterapi verildi.

• Hastalardaki cevap oranlarına bakıldığında gefitinibin yanına kemoterapi eklenmesinin tedavi cevap oranını ek olarak %12 arttırdığı (%75’ e karşı %63),

• Hastalığın kötüleşmesine kadar giden süreyi ek 8 ay daha uzattığı (16 aya karşı 8 ay) gösterildi.

• Farklı olarak bu çalışmada kemoterapi ile kombinasyon kolunda genel sağkalımın da daha iyi olduğu gösterildi.

• Beklendiği üzere ikili tedavi alan koldaki hastalarda ciddi yan etiler %25 daha fazla gözlendi. En sık ishal, halsizlik ve kan değerlerinde düşme gözlemlendi.

Yeni kuşak EGFR baskılayıcısı olan osimertinibin yapılan daha önceden açıklanan çalışmalarından ilk sırada çok etkin bir tedavi stratejisi olduğunu biliyoruz. Yapılan bu yeni kombinasyon çalışmalarıyla birlikte, hangi hastalarda kombinasyonu hangi hastalarda ilk sırada osimertinibi, hangisinde kemoterapi ile birlikte kullanımı seçmemiz gerektiğini zaman içinde öğreneceğiz. Bu çalışmaların sonuçları açıklanana kadar elimizdeki veriler ışığında en azından bir sıralama yapabiliyoruz. Tedavi planlaması yapılırken etkinlik kadar ilaç yan etkilerinin de önemli olduğunu hasta bazlı planlama yapılması gerektiğini unutmayalım.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Kaynak:

1. Juergen Wolf et al. Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETR

2. Justin F. Gainor et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET

3. Pasi A. Janne et al. Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.

4. Kazuhiko Nakagawa et al. RELAY: A multinational, double-blind, randomized Phase 3 study of erlotinib (ERL) in combination with ramucirumab (RAM) or placebo

5. Vanita Noronha Phase III randomized trial comparing gefitinib to gefitinib with pemetrexed carboplatin Chemotherapy in patients with advanced
Sayfada yer alan yazılar sadece bilgilendirme amaçlıdır, tanı ve tedavi için mutlaka doktorunuza başvurunuz.