Neue Ziele, neue Hoffnung in der Lungenkrebsbehandlung – 2019

Nicht kleinzelliger Lungenkrebsist eine Erkrankung, bei der personalisierte Behandlungen mit molekular zielgerichteten intelligenten Medikamentenvon großer Bedeutung sind. In weniger als 15 Jahren sind zahlreiche Zielstrukturen und die dagegen entwickelten Antikrebsmedikamente in unsere klinische Anwendung eingegangen. Dank dieser Behandlungen hat sich bei Menschen mit fortgeschrittenem Lungenkrebs die Zeit der Krankheitskontrolle auf durchschnittlich bis zu 2 Jahre verlängert. Gegen mögliche Resistenzmechanismengegen Medikamente werden fortlaufend neue Medikamente von Beginn an entwickelt.

Einstellungen verwalten, um externe Inhalte anzusehen

MET-MUTATION bei Lungenkrebs

Zu diesen Mutationengehört die MET-Exon-14-Mutation, die bei nicht kleinzelligem Lungenkrebs mit einer Häufigkeit von %3-4 auftritt. Die Phase-II-Studie zum Medikament Capmatinib, einem hochselektiven „MET-Hemmer“, namens GEOMETRY mono-1, ASCO-Kongress 2019gehörte dort zu den viel beachteten Präsentationen. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, bei denen eine Lungenkrebsoperation nicht möglich war, mit Erkrankung im 3. Stadium und 4. Stadium . Insgesamt wurden 97 vorbehandelte Patienten in die Studie aufgenommen. Alle diese Patienten hatten eine MET-Exon-14-Mutation . Die Studie ergab:

• Bei vorbehandelten Patienten betrug die Gesamtansprechrate (vollständiges und teilweises Ansprechen) %40 und die Krankheitskontrollrate (vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen und stabile Erkrankung) %78.
• Bei zuvor unbehandelten Patienten wurden eine Gesamtansprechrate von %68 und eine Krankheitskontrollrate von %96 festgestellt.
• Die mediane (mittlere) Dauer der Krankheitskontrolle betrug bei vorbehandelten Patienten 5.5 Monate, bei zuvor unbehandelten Patienten dagegen 10 Monate.
• In diese Studie wurden auch Patienten mit Hirn- Metastasenaufgenommen. Von den 13 Patienten mit Hirnmetastasen zeigten %54 ein Ansprechen im Gehirn.
• Nebenwirkungen waren am häufigsten periphere Ödeme (Schwellungen an Händen, Armen, Füßen und Beinen), Schwäche und Übelkeit. Der Anteil schwerer Nebenwirkungen betrug jedoch nur %4.5.

Im Ergebnis wurde ein weiterer guter zielgerichteter Wirkstoff für Patienten mit dieser Mutation entwickelt, der unabhängig von früheren Behandlungen auch bei Hirnmetastasen wirkt und klinisch eingesetzt werden könnte.

RET-MUTATION bei Lungenkrebs

Eine weitere Mutation, die Veränderung des RET-Gens, tritt bei nicht kleinzelligem Lungenkrebs mit einer Häufigkeit von %1-2 auf. Mit den derzeit verfügbaren Behandlungen (Chemotherapie, Immuntherapie usw.) wurde bei Lungenkrebspatienten mit RET-Veränderung nicht der gewünschte Erfolg erzielt.

BLU-667 wurde in einer Studie bei nicht kleinzelligem Lungenkrebs mit RET-Mutation untersucht; aufgenommen wurden 120 Patienten.

• %90 der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten.
• Die Ansprechrate auf die Behandlung betrug %60, bei zuvor unbehandelten Patienten dagegen %71.
• Das Medikament BLU-667 erwies sich hinsichtlich Wirksamkeit / Therapieansprechen unabhängig von den zuvor erhaltenen Behandlungsschemata, dem veränderten Abschnitt des RET-Gens und Hirnmetastasen als wirksamer Wirkstoff.
• Behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren im Allgemeinen geringgradig und beherrschbar. Bei %7 der Patienten traten Pneumonie (Lungenentzündung), Mukositis (Wunden im Mund), Kolitis oder eine Abnahme der Blutwerte als medikamentenbedingte Nebenwirkungen auf, weshalb sie die Behandlung abbrechen mussten.

Nach den Ergebnissen dieser Studie auf der ASCO 2019 bewertete die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) diesen Wirkstoff als bahnbrechende Therapie für Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkrebs und positiver RET-Mutation, deren Erkrankung nach einer cisplatinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten war. Eine FDA-Zulassung scheint auch in naher Zukunft möglich.

Diese Studie wird bei unbehandelten Patienten mit RET-positivem Lungenkrebs und bei anderen RET-positiven Krebsarten fortgesetzt.

Bei nicht kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutation (Einfügung): TAK-788

EGFR-Mutation Bei etwa %6 der Patienten mit mutationspositivem nicht kleinzelligem Lungenkrebs liegt eine Exon-20-Insertionsmutation vor. Für diese Patientengruppe gibt es leider keinen zugelassenen wirksamen zielgerichteten Wirkstoff. Die derzeit verwendeten EGFR-Tyrosinkinasehemmer, die bei anderen Mutationstypen von EGFR wirksam sind, erzielen bei Patienten mit dieser Mutation niedrige Ansprechraten und nur eine kurze Krankheitskontrolle von etwa 2 Monaten.

Einstellungen verwalten, um externe Inhalte anzusehen

TAK-788 ist ein selektiver Hemmstoff, der gegen den EGFR-Exon-20-Insertionsbereich entwickelt wurde. In die Studie zur Bewertung von 28 Patienten wurden vorbehandelte Patienten aufgenommen.

• %54 der Patienten hatten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien erhalten. Bei %43 der Patienten lag eine Ausbreitung ins Gehirn vor.
• Die Studie ergab eine objektive Ansprechrate von %43 und eine Krankheitskontrollrate von %86.
• Die mediane (mittlere) Dauer der Krankheitskontrolle wurde mit 7.3 Monaten bestimmt.
• Die Abbruchrate wegen behandlungsbedingter Nebenwirkungen betrug %14. Die häufigste Nebenwirkung war Durchfall(%18).

Dieser Wirkstoff zeigte somit bei Patienten mit einer EGFR-Exon-20-Insertion, die bereits mehrere Behandlungslinien erhalten hatten, seine Wirksamkeit anhand der Ansprechrate und der Dauer der Krankheitskontrolle. Die Ergebnisse der laufenden EXCLAIM-Studie bei Patienten mit weniger als 2 vorherigen Behandlungslinien werden in der kommenden Zeit die Bedeutung dieses Medikaments verdeutlichen.

Einstellungen verwalten, um externe Inhalte anzusehen

Weitere neue Behandlungsstrategien bei Lungenkrebs

Die RELAY-Studie zur Bewertung der Kombination von Erlotinib und Ramucirumab

Wie bekannt ist, haben Behandlungsstrategien mit zwei unterschiedlichen Zielstrukturen als Kombination ihre Wirksamkeit bei vielen Krebsarten gezeigt. EGFR ist bei mutationspositivem nicht kleinzelligem Lungenkrebs eine Zielstruktur. Unter den zielgerichteten Wirkstoffen ist Erlotinib seit Langem einer der wichtigsten bevorzugten Wirkstoffe in der Erstlinie oder nach einer Chemotherapie. Um wirksamere Behandlungen zu finden, werden heute zunehmend Studien erprobt, die zwei unterschiedliche Mechanismen zusammenführen. Bei Lungenkrebspatienten mit EGFR-Mutation wurden Kombinationen von EGFR-hemmenden Medikamenten mit Arzneimitteln, die die Angiogenese (Gefäßneubildung des Tumors) hemmen, oder mit Chemotherapie untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien wurden auf der ASCO 2019 vorgestellt.

Die erste dieser Studien untersuchte die Kombination von Erlotinib und Ramucirumab .

Diese Phase-III-Studie zeigte, dass das progressionsfreie Überleben (Dauer der Krankheitskontrolle) im Arm mit der Zweifachbehandlung besser war.

Betrachten wir die Einzelheiten der Studie: 

• In die Studie wurden zuvor unbehandelte Patienten mit metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkrebs und einer Exon-19-Deletion (Verlust) oder einer Exon-21-Mutation (L8585R) aufgenommen, insgesamt 449 Patienten.
• %77 der Patienten waren asiatischer Herkunft, %63 waren Frauen, und %54 hatten eine Exon-19-Deletion.
• Die Patienten wurden den Armen Erlotinib plus Ramucirumab oder Erlotinib allein zugeteilt.
• Bei Patienten mit der Zweifachbehandlung wurde eine um weitere 7 Monate längere Krankheitskontrolle beobachtet (19.4 Monate gegenüber 12.4 Monaten, p<0.0001), die statistisch bedeutsam war, sowie eine längere Ansprechdauer (18 gegenüber 11 Monaten; p=0.0003). Beim Gesamtüberleben wurde jedoch kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt.

Das Problem der Therapieresistenz bei EGFR-mutationspositiven Patienten

• Das wichtigste Problem bei unseren mit Erlotinib behandelten Patienten sind die sich entwickelnden neuen Mutationen. Die häufigste dieser genetischen Veränderungen ist die T790M-Mutation. In der RELAY-Studie wurde auch diese genetische Veränderung bei den Patienten untersucht. In der Analyse nach Fortschreiten der Erkrankung wurde bei %43 der mit Ramucirumab behandelten und %47 der mit Placebo behandelten Patienten eine T790M-Mutation nachgewiesen (p=0.84, kein statistisch signifikanter Unterschied).
• Bei den Nebenwirkungen zeigte sich, dass schwere Nebenwirkungen bei Patienten mit Ramucirumab um %18 häufiger waren (%72 gegenüber %54).

Wir erwarten gespannt die ausführliche Veröffentlichung dieser Studie und ihre Daten zum Gesamtüberleben. Wichtige Fragen sind: Wie stark ist das Therapieansprechen bei den Patienten mit Hirnmetastasen, und wie sehen die Lebensqualitätswerte während der Behandlung aus? Die Antworten auf diese Fragen müssen abgewartet werden.

Kombination von Gefitinib und Chemotherapie

Eine weitere Studie zu Kombinationstherapien bewertete die gemeinsame Anwendung des EGFR-Hemmers Gefitinibmit Chemotherapie. Zu den häufig bevorzugten Chemotherapieregimen beim nicht kleinzelligen Adenokarzinom der Lunge gehört die Kombination von Carboplatin und Pemetrexed . Es wurde gezeigt, dass die Ergänzung dieser Zweifachchemotherapie um Gefitinib eine wirksamere Behandlungsstrategie ist.

• Insgesamt wurden 350 Patienten mit EGFR-Mutation in die Studie aufgenommen. Die dem Chemotherapiearm zugeteilten Patienten erhielten zusammen mit Gefitinib insgesamt 4 Zyklen Chemotherapie. 
• Bei Betrachtung der Ansprechraten zeigte sich, dass die Ergänzung von Gefitinib um Chemotherapie die Ansprechrate um weitere %12 erhöhte (%75 gegenüber %63),
• und die Zeit bis zur Verschlechterung der Erkrankung um weitere 8 Monate verlängerte (16 gegenüber 8 Monaten).
• Anders als zuvor wurde in dieser Studie im Kombinationsarm mit Chemotherapie auch ein besseres Gesamtüberleben gezeigt. 
• Wie erwartet wurden im Arm mit der Zweifachbehandlung um %25 mehr schwere Nebenwirkungen beobachtet. Am häufigsten traten Durchfall, Schwäche und sinkende Blutwerte auf.

Einstellungen verwalten, um externe Inhalte anzusehen

Vom EGFR-Hemmer der neuen Generation Osimertinibwissen wir aus bereits veröffentlichten Studien, dass er in der Erstlinie eine sehr wirksame Behandlungsstrategie ist. Mit diesen neuen Kombinationsstudien werden wir im Laufe der Zeit erfahren, bei welchen Patienten wir eine Kombination, bei welchen Osimertinib in der Erstlinie und bei welchen eine gemeinsame Anwendung mit Chemotherapie wählen sollten. Bis die Ergebnisse dieser Studien veröffentlicht sind, können wir anhand der verfügbaren Daten zumindest eine Reihenfolge festlegen. Bei der Behandlungsplanung dürfen wir nicht vergessen, dass neben der Wirksamkeit auch die Nebenwirkungen wichtig sind und eine patientenbezogene Planung notwendig ist.