هدف‌های تازه، امیدهای تازه در درمان سرطان ریه – 2019
در این مقاله
سرطان ریه غیرسلول کوچکبا اهداف مولکولی و داروهای هوشمندنیازمند درمان شخصی‌سازی‌شده بسیار مهم است. در کمتر از 15 سال اهداف متعدد و داروهای ضدسرطان علیه آن‌ها وارد بالین شدند. با این درمان‌ها کنترل بیماری پیشرفته به میانگین 2 سال رسید. علیه سازوکار مقاومتکه ممکن است به دارو ایجاد شود، هر روز از همان ابتدا داروی تازه طراحی می‌شود.
جهش MET در سرطان ریه
از این، جهش‌ها،یکی، جهش اگزون 14 MET در ریه غیرسلول کوچک به میزان %3-4 دیده می‌شود. داروی مهارکننده بسیار انتخابی مت به نام capmatinib در فاز II مطالعه، GEOMETRY mono-1, کنگره ASCO 2019از ارائه‌های چشمگیر بود. افراد غیرقابل جراحی در مرحله 3 و مرحله 4 وارد شدند؛ مجموعاً 97 بیمار قبلاً درمان‌شده. همه دارای جهش اگزون 14 مت بودند. نتیجه نشان داد؛
- در قبلاً درمان‌شده‌ها پاسخ کلی (کامل و نسبی) %40 و کنترل (کامل، نسبی، پایدار) %78 بود.
- در بیمارانی که قبلاً هیچ درمانی نگرفته بودند، میزان پاسخ کلی %68 و میزان کنترل بیماری %96 مشخص شد.
- کنترل بیماری در درمان‌شده‌ها میانه 5.5 ماه و درمان‌نشده‌ها 10 ماه بود.
- در این پژوهش افراد دارای مغزی، متاستازهم وارد شدند. از 13 فرد متاستاز مغزی، %54 پاسخ داخل مغز داشتند.
- عارضه جانبی شایع‌تر ادم محیطی (تورم دست و بازو، پا و ساق)، ضعف و تهوع بود؛ عارضه جدی فقط %4.5.
در نتیجه، یک عامل هدفمند خوب دیگر برای حاملان این جهش ساخته شد که مستقل از درمان قبلی و در متاستاز مغزی مؤثر و بالقوه قابل استفاده بالینی است.
جهش RET در سرطان ریه
تغییر ژن RET، جهش دیگر ریه غیرسلول کوچک به میزان %1-2 است. درمان فعلی (شیمی، ایمنی و غیره) در حاملان تغییر RET موفقیت مطلوب نداشته است.
BLU-667 در مطالعه‌ای با 120 بیمار ریه غیرسلول کوچک حامل RET ارزیابی شد.
- %90 قبلاً شیمی‌درمانی گرفته بودند.
- پاسخ %60 و در درمان‌نشده‌ها %71 بود.
- اثربخشی / پاسخ BLU-667 مستقل از رژیم قبلی، بخش تغییر RET و متاستاز مغزی، عامل مؤثر بودنش را نشان داد.
- عوارض درمان اغلب خفیف و قابل مدیریت بود. %7 به علت پنومونی، موکوزیت (زخم دهان), کولیت یا افت مقادیر خون ناشی از دارو، درمان را ترک کردند.
پس از نتایج در ASCO 2019، سازمان داروی آمریکا (FDA) برای ریه غیرسلول کوچک RET مثبت با پیشرفت پس از شیمی سیس‌پلاتین آن را عامل تحول‌آفرین دانست. ظاهراً به‌زودی FDA تأیید می‌گیرد.
مطالعه در ریه RET مثبت درمان‌نشده و دیگر سرطان RET مثبت ادامه دارد.
در سرطان ریه غیرسلول کوچک حامل جهش افزایشی اگزون 20 EGFR، داروی TAK-788
جهش EGFR مثبت در حدود %6 بیماران غیرسلول کوچک، جهش افزایشی اگزون 20 دارد. اما عامل هدفمند مؤثر تأییدشده نیست. مهارکننده تیروزین‌کیناز EGFR فعلی مؤثر بر سایر جهش‌های EGFR در این گروه پاسخ کم و کنترل کوتاه حدود 2 ماه دارد.
TAK-788 مهارکننده انتخابی ناحیه افزایش اگزون 20 EGFR است. در بررسی 28 بیمار، قبلاً درمان‌شده‌ها وارد شدند.
- %54 بیماران قبلاً 3 خط درمان یا بیشتر گرفته بودند. در %43 بیماران نیز انتشار به مغز وجود داشت.
- پاسخ عینی %43 و کنترل %86 بود.
- میانه مدت کنترل 7.3 ماه شد.
- قطع به علت عارضه %14 و شایع‌ترین، اسهالبود (%18).
با پاسخ و مدت کنترل، اثربخشی در بیماران اگزون 20 افزایشی EGFR پس از چند خط نشان داده شد. مطالعه EXCLAIM در کمتر از 2 خط، اهمیت دارو را روشن می‌کند.
راهبردهای جدید دیگر ریه
RELAY درباره ترکیب ارلوتینیب و راموسیروماب
چنان‌که می‌دانیم از دو هدف متفاوت، ترکیب در بسیاری سرطان‌ها اثربخشی نشان داده است. EGFR جهش‌یافته در ریه غیرسلول کوچک، با عامل هدفمند، erlotinib مدت‌ها انتخاب مهم خط اول یا پس از شیمی بوده است. امروز ترکیب دو سازوکار برای اثر بیشتر آزموده می‌شود. در جهش EGFR ریه با مهارکننده EGFR و داروی مهار، رگ‌زایی (تشکیل عروق تومور) را مهار می‌کنند یا شیمی‌درمانی، از نظر اثربخشی هم‌زمان بررسی شدند و نتایج این مطالعات در ASCO 2019 ارائه شد.
نخستین مطالعه، erlotinib و ramucirumab را در ترکیب ارزیابی کرد.
فاز III بقای بدون پیشرفت (مدت کنترل) بهتر در بازوی دوتایی نشان داد.
جزئیات:
- حاملان حذف اگزون 19 یا اگزون 21 (L8585R)، ریه متاستاتیک غیرسلول کوچک درمان‌نشده به تعداد 449 وارد شدند.
- %77 آسیایی، %63 زن و %54 حذف اگزون 19 داشتند.
- بازوها ارلوتینیب با راموسیروماب یا ارلوتینیب تنها بود.
- دوگانه کنترل را 7 ماه بیشتر کرد (19.4 در برابر 12.4 ماه، p<0.0001)، پاسخ طولانی‌تر معنی‌دار داشت (18 در برابر 11 ماه؛ p=0.0003). اما بقای کلی تفاوت نداشت.
مشکل مقاومت در EGFR مثبت
- مهم‌ترین مشکل ارلوتینیب، ایجاد، جهش‌های جدیداست. شایع‌ترین تغییر، جهش T790Mاست. RELAY این تغییر را هم بررسی کرد. پس از پیشرفت، در %43 راموسیروماب و %47 پلاسبو T790M بود (p=0.84، بدون تفاوت آماری معنی‌دار).
- عارضه جدی با راموسیروماب %18 بیشتر بود (%72 در برابر %54).
با اشتیاق منتظر مقاله تفصیلی این مطالعه و داده‌های بقای کلی هستیم. پرسش‌های مهم این است که پاسخ درمان در بیماران دارای متاستاز مغزی چقدر است و امتیاز کیفیت زندگی بیماران هنگام درمان چگونه است؟ باید منتظر پاسخ این پرسش‌ها ماند.
ترکیب گفیتینیب و شیمی‌درمانی
مطالعه ترکیبی دیگر مهارکننده EGFR، gefitinibهمراه شیمی‌درمانی را ارزیابی کرد. در آدنوکارسینوم ریه غیرسلول کوچک، یکی از ترکیب‌های دارویی رژیم شیمی‌درمانی که اغلب ترجیح می‌دهیم، کربوپلاتین و پمترکسد هستند. این، افزودن گفیتینیب به دوگانه شیمی، راهبرد مؤثرتر بود.
- مجموع 350 بیمار جهش EGFR وارد شدند. بازوی شیمی همراه گفیتینیب 4 دوره شیمی گرفت.
- با نگاه به پاسخ بیماران نشان داده شد افزودن شیمی‌درمانی کنار گفیتینیب میزان پاسخ به درمان را %12 بیشتر می‌کند (%75 در برابر %63)،
- و زمان بدترشدن را 8 ماه افزود (16 در برابر 8 ماه).
- متفاوت از قبل، اینجا در ترکیب شیمی، بقای کلی هم بهتر بود.
- طبق انتظار عارضه جدی دوگانه %25 بیشتر بود. اسهال، ضعف و افت خون شایع‌تر بودند.
مهارکننده نسل جدید EGFR، osimertinibطبق مطالعات قبلاً اعلام‌شده در خط اول بسیار مؤثر است. با مطالعه ترکیبی جدید در زمان می‌آموزیم برای کدام بیمار ترکیب، برای کدام خط اول اوسیمرتینیب و برای کدام همراه شیمی انتخاب کنیم. تا اعلام نتایج، حداقل طبق داده موجود ترتیب می‌دهیم. فراموش نکنیم عوارض مانند اثر مهم‌اند و برنامه باید فردی باشد.
منابع
2. Justin F. Gainor et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET
3. Pasi A. Janne et al. Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.
4. Kazuhiko Nakagawa et al. RELAY: A multinational, double-blind, randomized Phase 3 study of erlotinib (ERL) in combination with ramucirumab (RAM) or placebo
5. Vanita Noronha Phase III randomized trial comparing gefitinib to gefitinib with pemetrexed carboplatin Chemotherapy in patients with advanced
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.