Ağciyər xərçəngində yeni hədəflər, yeni ümidlər – 2019

Kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində molekulyar hədəfli ağıllı dərmanlarla fərdiləşdirilmiş müalicələr böyük əhəmiyyət daşıyır. 15 ildən az müddətdə bir çox hədəf və onlara qarşı hazırlanmış antixərçəng dərmanlar klinik istifadəyə girib. Bununla irəliləmiş ağciyər xərçəngində xəstəliyin nəzarətdə qalması orta 2 ilə qədər uzanıb. Dərmanlara qarşı yarana biləcək müqavimət mexanizmlərinə qarşı hər gün başlanğıcdan yeni dərman hazırlanır.

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

Ağciyər xərçəngində MET MUTASİYASI

Bu mutasiyalardan MET ekzon 14 mutasiyası kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində %3-4 olur. Yüksək seçici MET inhibitoru capmatinib dərmanının faza II işi GEOMETRY mono-1, ASCO 2019 Konqresinin diqqətçəkən təqdimatı idi. Əməliyyat ola bilməyən 3-cü və 4-cü mərhələ xəstələr, əvvəllər müalicə almış 97 şəxs daxil edildi. Hamısında MET ekzon 14 mutasiyası vardı. Nəticələr:

• Əvvəl müalicə alanlarda ümumi cavab (tam və qismən) %40, nəzarət (tam, qismən və sabit xəstəlik) %78 idi.
• Heç müalicə almayanlarda cavab %68, nəzarət %96 idi.
• Nəzarət medianı əvvəl müalicə alanlarda 5.5 ay, almayanlarda 10 ay idi.
• Beyin metastazı olanlar da alındı. Beyin metastazlı 13 xəstənin %54-ündə beyindaxili cavab vardı.
• Yan təsir ən çox periferik ödem (əl-qol və ayaq şişləri), zəiflik və ürəkbulanma idi. Ciddi təsir yalnız %4.5 idi.

Nəticədə əvvəlki müalicədən asılı olmayan, beyində də təsirli, bu mutasiyalı xəstələr üçün klinik istifadəyə girə biləcək daha bir yaxşı agent hazırlandı.

Ağciyər xərçəngində RET MUTASİYASI

RET dəyişməsi bu xəstəlikdə %1-2 olur. Kimyaterapiya, immunoterapiya və digər mövcud üsullarla istənilən uğur alınmayıb.

BLU-667 işinə RET-mutasiyalı 120 kiçikhüceyrəli olmayan xəstə daxil oldu.

• %90 əvvəl kimyaterapiya almışdı.
• Cavab %60, əvvəl müalicə almayanlarda %71 idi.
• BLU-667 əvvəlki rejim, RET dəyişikliyinin hissəsi və beyin metastazından asılı olmayaraq təsirli oldu.
• Yan təsirlər adətən aşağı dərəcəli, idarə edilən idi. %7 pnevmoniya, mukozit (ağız yarası), kolit və qan göstəricisi azalması səbəbindən dayandırdı.

ASCO 2019 nəticəsindən sonra ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) RET-pozitiv, sisplatinli müalicədən sonra irəliləyən kiçikhüceyrəli olmayan xəstələr üçün sıçrayış agenti statusu verdi. Yaxında təsdiq ala bilər.

Əvvəl müalicə almamış RET-pozitiv ağciyər və digər RET-pozitiv xərçənglər işi davam edir.

EGFR ekzon 20 insersiyalı kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində TAK-788

EGFR mutasiyası pozitiv xəstələrin %6-sında ekzon 20 insersiya var. Təəssüf ki təsirli təsdiqli hədəfli agent yoxdur. Digər EGFR mutasiyalarında işləyən tirozin kinaz inhibitorlarının cavabı aşağı, nəzarət cəmi 2 aydır.

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

TAK-788 EGFR ekzon 20 insersiyasına seçici inhibitordur. Əvvəl müalicə almış 28 xəstə qiymətləndirildi.

• %54 ən az 3 müalicə xətti almışdı. %43-də beyin yayılması vardı.
• Obyektiv cavab %43, nəzarət %86 idi.
• Median nəzarət 7.3 ay idi.
• Yan təsirdən dayandırma %14, ən çox ishal idi (%18).

Agent EGFR ekzon 20 insersiyasında çox xətt almışlarda cavab və nəzarətlə təsirini göstərdi. 2-dən az xətt almışlarda davam edən EXCLAIM gələcək əhəmiyyətini aydınlaşdıracaq.

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

Digər yeni strategiyalar

Erlotinib və ramusirumab kombinasiyasının RELAY işi

İki fərqli hədəf üzərindən kombinasiya çox xərçəngdə təsirlidir. EGFR mutasiyalı kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində erlotinib uzun müddətdir ilk və ya kimyaterapiyadan sonrakı əsas seçimdir. Daha yaxşı nəticə üçün iki mexanizmi birləşdirən işlər artır. EGFR-mutasiyalı xəstələrdə EGFR inhibitoru ilə angiogenezi (şiş damarlanmasını) basqılayan dərman və ya kimyaterapiya kombinasiyaları ASCO 2019-da təqdim edildi.

İlk iş erlotinib və ramucirumab kombinasiyası idi.

Faza III işdə proqressiyasız sağqalım, yəni nəzarət müddəti ikili qolda daha yaxşı idi.

Təfərrüatlar: 

• Əvvəl müalicə almamış metastatik kiçikhüceyrəli olmayan xərçəngdə ekzon 19 delesiyası və ya ekzon 21 (L8585R) mutasiyalı 449 xəstə alındı.
• %77 Asiya mənşəli, %63 qadın, %54 ekzon 19 delesiyalı idi.
• Erlotinib-ramucirumab və ya tək erlotinib verildi.
• İkili qolda nəzarət əlavə 7 ay uzun idi (19.4 qarşı 12.4 ay, p<0.0001), cavab da uzun idi (18 qarşı 11 ay; p=0.0003). Ümumi sağqalımda fərq yox idi.

EGFR-pozitiv xəstələrdə müqavimət

• Erlotinibdə əsas problem yeni mutasiyalardır. Ən yayğın dəyişiklik T790M mutasiyasıdır. RELAY-da irəliləmədən sonra ramucirumab alanların %43-ündə, plasebo alanların %47-sində T790M tapıldı (p=0.84, əhəmiyyətli fərq yox).
• Ciddi yan təsir ramucirumabda %18 çox idi (%72 qarşı %54).

Bu işin ətraflı məqaləsini və ümumi sağqalım məlumatını maraqla gözləyirik. Mühüm suallar: beyin metastazlılarda cavab nə səviyyədədir, müalicə zamanı həyat keyfiyyəti balları necədir? Bu cavabları gözləmək lazımdır.

Gefitinib və kimyaterapiya

Başqa iş EGFR inhibitoru gefitinibin kimyaterapiya ilə birgə istifadəsini qiymətləndirirdi. Kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər adenokarsinomasında tez-tez seçdiyimiz kimyaterapiya dərmanlarından biri karboplatin və pemetreksed ikilisidir. Bu ikiliyə gefitinib əlavə etməyin daha təsirli olduğu göstərildi.

• Cəmi 350 EGFR-mutasiyalı xəstə alındı. Kimyaterapiya qoluna gefitiniblə 4 kurs verildi. 
• Cavablara baxıldıqda gefitinibə kimyaterapiya əlavə edilməsinin müalicəyə cavabı əlavə %12 artırdığı (%75 qarşı %63),
• irəliləməyədək vaxtı əlavə 8 ay uzatdı (16 qarşı 8 ay).
• Bu işdə kombinasiyada ümumi sağqalım da yaxşı idi . 
• Gözlənildiyi kimi ciddi yan təsir %25 çox idi. Ən çox ishal, zəiflik və qan göstəricilərinin azalması görüldü.

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

Yeni EGFR inhibitoru osimertinibin əvvəlki işlərdə ilk sıra kimi təsirli olduğunu bilirik. Yeni kombinasiyalarla kimdə kombinasiya, kimdə ilk osimertinib, kimdə kimyaterapiya seçilməli olduğunu öyrənəcəyik. Nəticələrədək mövcud məlumatla ardıcıllıq qura bilərik. Təsir qədər yan təsir və fərdi plan da vacibdir.