Noi ținte și noi speranțe în tratamentul cancerului pulmonar – 2019

Cancerul pulmonar fără celule miciare ținte moleculare împotriva cărora sunt îndreptate medicamentele inteligente, iar tratamentele personalizate cu acestea au o mare importanță. În mai puțin de 15 ani, multe ținte și medicamentele anticanceroase dezvoltate împotriva lor au intrat în utilizarea noastră clinică. Datorită acestor tratamente, durata controlului bolii la persoanele cu cancer pulmonar avansat a ajuns la medii de 2 ani. Împotriva posibilelor mecanisme de rezistențăla medicamente, în fiecare zi se dezvoltă încă de la început un nou medicament.

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

MUTAȚIA MET în cancerul pulmonar

Dintre aceste mutații, una este mutația exonului 14 MET , care în cancerul pulmonar fără celule mici apare în proporție de %3-4 . Un inhibitor MET foarte selectiv, medicamentul numit capmatinib , a avut studiul de fază II GEOMETRY mono-1, Congresul ASCO 2019având acest studiu printre prezentările remarcabile. Au fost incluși pacienți cu cancer pulmonar neoperabil, în stadiul 3 și stadiul 4 . Studiul a inclus în total 97 de pacienți tratați anterior. Toți prezentau mutația exonului 14 MET . În urma studiului s-a observat că;

• La pacienții tratați anterior, rata răspunsului global (complet și parțial) a fost %40, iar rata controlului bolii (răspuns complet, parțial și boală stabilă) %78.
• La pacienții care nu primiseră niciun tratament, rata răspunsului global a fost %68 și rata controlului bolii %96.
• Durata mediană a controlului bolii a fost de 5.5 luni la pacienții tratați anterior și de 10 luni la cei netratați.
• Studiul a inclus și pacienți cu metastazecerebrale identificate. Dintre cei 13 pacienți cu metastaze cerebrale, la %54 s-a observat răspuns intracerebral.
• Reacțiile adverse cele mai frecvente au fost edemul periferic (umflarea mâinilor-brațelor și picioarelor), slăbiciunea și greața, iar rata reacțiilor adverse grave a fost de doar %4.5.

În concluzie, a fost dezvoltat încă un agent țintit bun pentru pacienții cu această mutație, potențial utilizabil clinic, eficient și asupra metastazelor cerebrale, independent de tratamentele folosite anterior.

MUTAȚIA RET în cancerul pulmonar

O altă mutație, modificarea genei RET, apare în cancerul pulmonar fără celule mici în proporție de %1-2 . Tratamentele existente (chimioterapie, imunoterapie etc.) nu au obținut succesul dorit la pacienții cu cancer pulmonar care prezintă modificări RET.

BLU-667 este agentul evaluat într-un studiu care a inclus 120 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici și mutație RET.

• %90 dintre pacienți primiseră anterior chimioterapie.
• Rata răspunsului la tratament a fost %60, iar la cei care nu primiseră niciun tratament a fost %71.
• Medicamentul numit BLU-667 s-a dovedit eficient prin răspunsul terapeutic independent de schemele primite anterior, de regiunea modificării genei RET și de metastazele cerebrale.
• Reacțiile adverse legate de tratament erau în general de grad scăzut și gestionabile. %7 dintre pacienți au trebuit să întrerupă tratamentul din cauza pneumoniei, mucozitei (leziuni în gură), colitei sau scăderii valorilor sanguine, reacții adverse legate de medicament.

După rezultatele acestui studiu de la ASCO 2019, Agenția Americană a Medicamentului (FDA) a evaluat agentul ca terapie inovatoare pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru mutația RET, a căror boală progresase după chimioterapie cu cisplatină. Pare că va primi în curând și aprobarea FDA.

Continuă studiul la pacienții netratați cu cancer pulmonar RET-pozitiv și în alte tipuri de cancer RET-pozitiv.

În cancerul pulmonar fără celule mici cu mutație de inserție (adăugare) în exonul 20 EGFR: TAK-788

Mutația EGFR pozitivă este prezentă la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici dintre care aproximativ %6 au mutație de inserție în exonul 20. Din păcate, pentru acest grup nu există un agent țintit eficient aprobat. Inhibitorii de tirozin-kinază EGFR utilizați în prezent, eficienți în alte tipuri de mutații EGFR, au la acești pacienți o rată mică de răspuns și un control al bolii scurt, de aproximativ 2 luni.

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

TAK-788 este un inhibitor selectiv dezvoltat împotriva regiunii de inserție din exonul 20 EGFR. Studiul său, cu 28 de pacienți evaluați, a inclus pacienți tratați anterior.

• %54 dintre pacienți primiseră anterior 3 sau mai multe linii de tratament. La %43 exista afectare cerebrală.
• În urma studiului, rata răspunsului obiectiv a fost %43 și rata controlului bolii %86.
• Durata mediană a controlului bolii a fost de 7.3 luni.
• Rata întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse legate de acesta a fost %14, iar reacția cea mai frecventă a fost diareea(%18).

În concluzie, la pacienții cu inserție în exonul 20 EGFR, acest agent și-a arătat eficacitatea prin rata de răspuns și durata controlului bolii la cei care primiseră mai multe linii terapeutice. Rezultatele studiului EXCLAIM în desfășurare, la pacienți cu mai puțin de 2 linii de tratament, vor arăta în perioada următoare importanța medicamentului.

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Alte strategii terapeutice noi în cancerul pulmonar

Studiul RELAY, care evaluează strategia combinată erlotinib și ramucirumab

După cum se știe, prin două ținte diferite, combinațiile terapeutice și-au demonstrat eficacitatea în multe tipuri de cancer. EGFR are mutații la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici pentru care unul dintre agenții țintiți, erlotinib , este de mult cel mai important agent terapeutic preferat în prima linie sau după chimioterapie. În prezent, sunt încercate tot mai des studii care reunesc două mecanisme diferite pentru a identifica un tratament mai eficient. La pacienții cu cancer pulmonar cu mutație EGFR, studiile care evaluează inhibitorii EGFR împreună cu medicamente ce acționează inhibând angiogeneza (vascularizarea tumorii) sau cu chimioterapie și-au prezentat rezultatele la ASCO 2019.

Primul dintre aceste studii a fost cel despre erlotinib și ramucirumab , în care a fost evaluată această combinație.

În acest studiu de fază III, supraviețuirea fără progresie (durata controlului bolii) s-a dovedit mai bună în brațul cu tratament dublu.

Dacă privim detaliile studiului: 

• Au fost incluși pacienți netratați anterior, diagnosticați cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic, cu deleție (pierdere) în exonul 19 sau mutație în exonul 21 (L8585R), în număr de 449.
• %77 dintre pacienți erau asiatici, %63 femei și %54 aveau deleție în exonul 19.
• Pacienții au fost împărțiți în brațe cu erlotinib și ramucirumab sau erlotinib singur.
• La pacienții cu tratament dublu s-a observat un control al bolii mai lung cu încă 7 luni (19.4 luni față de 12.4, p<0.0001), cu semnificație statistică și o durată mai lungă a răspunsului (18 luni față de 11; p=0.0003). Totuși, nu a fost identificată o diferență de supraviețuire globală între grupuri.

Problema rezistenței la tratament la pacienții pozitivi pentru mutația EGFR

• Cea mai importantă problemă la pacienții noștri care utilizează erlotinib este apariția de mutații noi. Cea mai frecventă modificare genetică dintre acestea este mutația T790M. Studiul RELAY a examinat și această modificare genetică. Analiza efectuată după progresia bolii a identificat, la cei tratați cu ramucirumab în proporție de %43 și la cei cu placebo de %47, mutația T790M (p=0.84, fără diferență semnificativă statistic).
• Privind reacțiile adverse, cele grave au fost cu %18 mai frecvente la pacienții cu ramucirumab (%72 față de %54).

Așteptăm cu interes articolul detaliat și datele de supraviețuire globală ale acestui studiu. Întrebările importante sunt nivelul răspunsului la pacienții cu metastaze cerebrale și scorurile calității vieții în timpul tratamentului. Va trebui să așteptăm răspunsurile.

Combinația gefitinib și chimioterapie

Un alt studiu în domeniul tratamentelor combinate a evaluat inhibitorul EGFR numit gefitinibîmpreună cu chimioterapia. În adenocarcinomul pulmonar fără celule mici, unul dintre cuplurile de medicamente pe care le preferăm frecvent în schemele de chimioterapie este carboplatină și pemetrexed . S-a demonstrat că adăugarea gefitinibului la această chimioterapie dublă este o strategie terapeutică mai eficientă.

• Au fost incluși în total 350 de pacienți cu mutație EGFR. Celor repartizați în brațul de chimioterapie li s-au administrat în total 4 cicluri de chimioterapie împreună cu gefitinib. 
• Privind ratele de răspuns, adăugarea chimioterapiei la gefitinib a crescut rata răspunsului la tratament cu încă %12 (%75 față de %63),
• S-a arătat că a prelungit timpul până la agravarea bolii cu încă 8 luni (16 luni față de 8).
• Spre deosebire, în acest studiu, în brațul combinat cu chimioterapie, și supraviețuirea globală a fost mai bună , potrivit constatărilor. 
• Cum era de așteptat, reacțiile adverse grave au fost cu %25 mai frecvente în brațul cu tratament dublu. Cele mai frecvente au fost diareea, slăbiciunea și scăderea valorilor sanguine.

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Inhibitorul EGFR de nouă generație, osimertinib, știm din studiile raportate anterior că reprezintă o strategie foarte eficientă în prima linie. Prin aceste noi studii de combinații vom afla în timp la ce pacienți trebuie aleasă combinația, la care osimertinibul în prima linie și la care utilizarea cu chimioterapie. Până la publicarea rezultatelor, putem măcar stabili o ordine pe baza datelor disponibile. Să nu uităm că reacțiile adverse sunt la fel de importante ca eficacitatea și că planificarea trebuie făcută individual pentru pacient.