Ce este osimertinib (Tagrisso)? Aprobarea FDA, autorizația în Turcia și rambursarea
| Substanță activă | Osimertinib |
| Denumire comercială | Tagrisso |
| Clasă | Inhibitor ireversibil al tirozin-kinazei EGFR de generația 3 (TKI) |
| Categorie | Agent antineoplazic țintit (moleculă mică orală) |
| Mod de administrare | Oral (comprimat filmat) |
| Frecvența administrării | Pe zi 1 dată (80 mg) |
| Cancer pentru care este aprobat | Deleție EGFR în exonul 19/L858R NSCLC metastatic (linia 1, singur sau cu chimioterapie) · NSCLC EGFR T790M pozitiv (progresie după TKI) · după rezecție adjuvant NSCLC EGFRm (stadiul IB-IIIA) · nerezecabil stadiul III NSCLC EGFRm (după chimioradioterapie) |
| Aprobat de FDA | Da — prima aprobare în noiembrie 2015; cea mai recentă extindere în septembrie 2024 (stadiul III, LAURA) |
| Medicamente cu care se asociază frecvent | Pemetrexed + chimioterapie pe bază de platină (FLAURA2, combinație în linia 1) |
| Producător | AstraZeneca |
| Autorizația Ministerului Sănătății al Republicii Turcia | EXISTĂ |
| Rambursare SGK | PARȚIALĂ — din 20.11.2024, numai în linia 1 metastatică cu exon19del/L858R |
| Preț Tagrisso 28 comprimate (1 ciclu) | ~239.050 TL (iunie 2026; variabil în funcție de cursul valutar) |
| Timp de înjumătățire | Aproximativ 48 de ore (2 zile) |
Osimertinib, unul dintre agenții țintiți cu cea mai largă utilizare de până acum în tratamentul cancerului pulmonar cu mutație EGFR. Pornind în 2015 de la o indicație restrânsă în linia 2, în nouă ani medicamentul a ajuns de la linia 1 la tratamentul adjuvant, de la stadiul III la asocierea cu chimioterapia și și-a găsit locul în aproape fiecare etapă a bolii cu mutație EGFR.
În această monografie analizăm modul de acțiune al medicamentului, istoricul aprobărilor FDA, rezultatele studiilor FLAURA/FLAURA2/ADAURA/LAURA, profilul de siguranță și autorizația, prețul și condițiile rambursării parțiale SGK în Turcia în detaliu.
EGFR (receptorul factorului de creștere epidermică) este un receptor de pe suprafața celulară care transmite în mod normal semnalul de creștere. În cancerele pulmonare cu mutații EGFR (cel mai frecvent deleție în exonul 19 sau L858R în exonul 21), receptorul rămâne permanent «pornit» și determină multiplicarea continuă a celulei tumorale.
Osimertinib se leagă de un aminoacid cisteină din regiunea de legare a ATP a EGFR covalent și ireversibil fiind un inhibitor de tirozin-kinază de generația 3. Această legare permanentă permite țintirea atât a mutațiilor activatoare, cât și a celei care conferă rezistență la TKI de prima/a doua generație, mutația de rezistență T790M cu aceeași moleculă — aceasta este principala caracteristică ce deosebește osimertinibul de predecesori.
- Selectivitate: Se leagă de EGFR mutant cu o afinitate mult mai mare decât de EGFR normal (tip sălbatic) — acesta este unul dintre motivele toxicității cutanate/gastrointestinale relativ mai reduse față de TKI de prima generație.
- Penetrarea sistemului nervos central: Este o moleculă care poate traversa bariera hematoencefalică și atinge niveluri semnificative în lichidul cefalorahidian; această proprietate oferă un avantaj distinct la pacienții cu metastaze cerebrale.
- Relația doză-răspuns: Odată cu creșterea expunerii cresc rata de răspuns și PFS, dar și riscul erupției cutanate, diareei și bolii pulmonare interstițiale (BPI) — de aceea doza standard a fost fixată la 80 mg.
| Data | Conținutul aprobării | Bază |
|---|---|---|
| 13 noiembrie 2015 | În NSCLC metastatic EGFR T790M pozitiv, progresie după tratament anterior cu TKI EGFR — aprobare accelerată. | AURA/AURA2 (faza 1/2) |
| 2017 | În aceeași indicație, la aprobare completă trecere. | AURA3 (faza 3, confirmator) |
| Aprilie 2018 | În NSCLC metastatic cu deleție EGFR în exonul 19/L858R, linia 1 tratament în monoterapie. | FLAURA |
| 18 decembrie 2020 | După rezecția tumorii, în NSCLC EGFRm în stadiul IB-IIIA, tratament adjuvant. | ADAURA |
| 16 februarie 2024 | Împreună cu chimioterapie pe bază de platină, combinație în linia 1 de tratament. | FLAURA2 |
| 25 septembrie 2024 | Nerezecabil stadiul III în NSCLC EGFRm, la pacienți fără progresie după chimioradioterapie. | LAURA |
Gama largă de aprobări a osimertinibului se bazează pe patru studii mari de fază 3 complementare, nu pe unul singur. Fiecare a produs rezultate remarcabile într-un stadiu diferit al bolii — în special reducerea cu 84% a riscului de progresie/deces în LAURA și HR 0,20 din ADAURA reprezintă unele dintre cele mai puternice mărimi ale efectului observate în oncologie.
FLAURA2 a asociat osimertinib cu chimioterapia, prelungind suplimentar PFS în linia 1 față de osimertinib singur; această variantă a devenit o opțiune discutată mai ales la pacienții cu metastaze cerebrale sau volum tumoral mare.
| Studiu | Grup de pacienți | Comparație | Rezultatul principal |
|---|---|---|---|
| FLAURA faza 3 |
NSCLC metastatic cu EGFR exon19del/L858R, linia 1 | Osimertinib vs erlotinib/gefitinib | PFS mediană 18,9 vs 10,2 luni (HR 0,46). Îmbunătățire de 6,8 luni a OS mediane. A devenit tratamentul preferat de linia 1 în ghidurile NCCN. |
| FLAURA2 faza 3 · n=557 |
NSCLC metastatic cu EGFR exon19del/L858R, linia 1 | Osimertinib + chimioterapie vs osimertinib singur | PFS mediană 25,5 vs 16,7 luni (HR 0,62; p<0,0001) — reducerea cu 38% a riscului de progresie/deces. Rata evenimentelor adverse de grad ≥3 este mai mare în combinație (64% vs 27%). |
| ADAURA faza 3 · n=682 |
NSCLC EGFRm în stadiul IB-IIIA rezecat, adjuvant | Osimertinib vs placebo | HR pentru supraviețuirea fără boală 0,20 (IÎ 99,12% 0,14–0,30; p<0,001). La luna 24, proporția fără boală/în viață 89% vs 52%. |
| LAURA faza 3 · n=216 |
Nerezecabil stadiul III NSCLC EGFRm, după chimioradioterapie | Osimertinib vs placebo | PFS mediană 39,1 vs 5,6 luni (HR 0,16; p<0,001) — reducerea cu 84% a riscului de progresie/deces. Datele supraviețuirii generale nu sunt încă mature în această analiză. |
| AURA3 faza 3 |
NSCLC EGFR T790M pozitiv, progresie după TKI | Osimertinib vs platină+pemetrexed | PFS mediană 10,1 vs 4,4 luni — date confirmatoare pentru aprobarea completă. |
Osimertinib, în NSCLC cu mutație EGFR, în aproape fiecare etapă (adjuvant → stadiul III → metastatic linia 1 → metastatic linia 1+chimioterapie) a demonstrat beneficii de supraviețuire cu efecte consecvente și în general mari; această consecvență este rară printre terapiile țintite.
Doza standard, pentru toate indicațiile, 80 mg, o dată pe zi este orală; poate fi luată cu sau fără alimente. Comprimatul trebuie înghițit întreg, fără mestecare sau zdrobire. Pacienții cu dificultăți la înghițire pot dispersa comprimatul într-o jumătate de pahar de apă (necarbogazoasă).
Durata utilizării în tratamentul adjuvant maximum 3 ani este limita (conform protocolului ADAURA). Dacă este necesară asocierea cu inductori puternici CYP3A4, doza se crește la 160 mg iar la 3 săptămâni după oprirea inductorului se revine la doza standard (80 mg).
- Prelungirea QTc (>500 ms, în cel puțin 2 ECG): Se întrerupe până când QTc revine la <481 ms sau la valoarea inițială, apoi se reia cu doza redusă la 40 mg.
- Prelungirea QTc cu aritmie care pune viața în pericol: Se întrerupe definitiv.
- BPI/pneumonită de grad ≥2: Se întrerupe definitiv (la pacienții în stadiul III după chimioradioterapie poate fi aplicată o conduită diferită pentru gradul 1).
- Suspiciune de SJS, EMM sau TEN: Se întrerupe în caz de suspiciune și definitiv dacă se confirmă.
Absorbție: După administrarea orală, concentrația plasmatică maximă este atinsă median în 6 ore (interval 3–24 ore); nu s-a observat o interacțiune semnificativă clinic cu alimentele.
Distribuție: Prezintă o distribuție tisulară largă și traversează bariera hematoencefalică, atingând niveluri semnificative în lichidul cefalorahidian.
Metabolizare: În principal prin CYP3A4/5 este metabolizat de aceste enzime.
Eliminare: Timpul terminal de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 48 de ore; starea de echilibru se atinge în aproximativ 15 zile. Eliminarea se produce în mare parte prin fecale.
- Inductorii puternici CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină) pot reduce semnificativ expunerea la osimertinib; asocierea trebuie în general evitată, iar dacă nu poate fi evitată, doza trebuie crescută la 160 mg.
- Cu inhibitorii puternici CYP3A4 nu a fost demonstrată o interacțiune semnificativă clinic.
- Alte medicamente care prelungesc QTc: La asociere trebuie intensificată monitorizarea ECG și a electroliților.
- Agenți cardiotoxici: Din cauza riscului de scădere a LVEF, asocierea cu alte tratamente cardiotoxice poate necesita monitorizare cardiacă suplimentară.
- În monoterapie (date cumulate FLAURA/AURA3): Diareea (47%), erupția cutanată (40%), greața (22%), scăderea apetitului (21%) și oboseala (17%) sunt reacțiile adverse raportate cel mai frecvent.
- În combinație cu chimioterapia (FLAURA2): Au fost raportate frecvent anomalii hematologice de laborator precum leucopenie (88%), trombocitopenie (85%), neutropenie (85%), limfopenie (78%); erupție cutanată (49%), diaree (43%), stomatită (31%), toxicitate unghială (27%) și uscăciunea pielii (24%).
- Alopecie, epistaxis, hiperpigmentare cutanată, urticarie sunt raportate mai rar (sub 10%).
- Creșterea creatininei poate apărea ca modificare de laborator.
- Boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită: În datele cumulate a fost raportată în proporție de 3,7–3,9%, cu evoluție fatală în 0,3–0,4%; timpul median până la debut este de 2,7 luni. Pacienții cu simptome respiratorii noi/agravate trebuie evaluați rapid; tratamentul se întrerupe definitiv la apariția BPI/pneumonitei de grad ≥2.
- Prelungirea QTc: QTcF >500 ms a fost raportat la 0,6–1,1% dintre pacienți. La pacienții cu factori de risc se recomandă monitorizarea inițială și periodică ECG/a electroliților.
- Cardiomiopatie: A fost raportată la 2,6% dintre pacienții din studiile clinice, cu evoluție fatală la 0,1%. Scăderea LVEF cu ≥10% față de valoarea inițială și sub 50% a fost observată la 3,9% dintre pacienții evaluați. La pacienții care dezvoltă insuficiență cardiacă congestivă simptomatică, tratamentul se întrerupe definitiv.
- Keratită: Pacienții cu durere oculară, roșeață, sensibilitate la lumină sau modificări de vedere trebuie îndrumați rapid către oftalmologie.
- Reacții cutanate severe: După punerea pe piață au fost raportate eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică și vasculită cutanată; tratamentul se întrerupe la suspiciune și definitiv dacă se confirmă.
- Anemie aplastică: Au fost raportate cazuri fatale.
- Sarcină și fertilitate: Femeile, în timpul tratamentului și după ultima doză timp de 6 săptămâni, iar bărbații cu partenere femei timp de 4 luni trebuie să utilizeze contracepție eficientă.
Printre mecanismele de rezistență raportate cel mai frecvent se află pierderea mutației T790M (dispariția acestei mutații sub tratament cu osimertinib poate indica paradoxal activarea unei alte căi de rezistență), o nouă mutație de rezistență, EGFR C797S, mutații KRAS și amplificarea genei c-MET . Identificarea acestor mecanisme poate orienta alegerea tratamentului după progresie (de exemplu asocierea cu un inhibitor MET, chimioterapie sau agenți bispecifici); de aceea, actualizarea profilului molecular la progresie prin rebiopsie sau biopsie lichidă (ctDNA) este recomandată tot mai mult în practica clinică.
Autorizație: Tagrisso, este autorizat de Ministerul Sănătății al Republicii Turcia și poate fi obținut cu prescripție din farmacii comunitare. Autorizația include NSCLC metastatic exon19del/L858R în linia 1, NSCLC T790M pozitiv (după TKI EGFR anterior) și tratamentul adjuvant după rezecție.
Rambursare: Spre deosebire de mulți alți agenți oncologici noi, Tagrisso, din 20 noiembrie 2024, a fost inclus parțial în rambursarea SGK. Însă acoperirea este restrânsă: SGK suportă costul numai în tratamentul de linia 1, până la progresie, al pacienților cu NSCLC local avansat sau metastatic cu deleție EGFR în exonul 19 și/sau mutație pozitivă în exonul 21 în cazul acestei utilizări.
Utilizări neacoperite: Utilizarea adjuvantă, cea în stadiul III (LAURA), schema combinată FLAURA2 și, potrivit unor surse, utilizarea T790M pozitivă în linia 2 pot rămâne în afara acestei rambursări generale; în acest caz, pacienții pot fi nevoiți să apeleze la căi juridice.
| Data | Preț Tagrisso 80 mg (28 comprimate) (aproximativ) |
|---|---|
| Ianuarie 2025 | 223.864,65 TL |
| Iunie 2026 | 239.050,10 TL |
- Pozitivitatea pentru deleția EGFR în exonul 19 și/sau mutația L858R în exonul 21 test genetic trebuie confirmată prin acesta.
- Diagnosticul de NSCLC local avansat sau metastatic trebuie stabilit cu certitudine.
- Utilizarea trebuie aprobată prin raportul comisiei medicale.
- Tratamentul continuă până la progresie; la expirarea raportului, absența progresiei trebuie documentată printr-un nou raport.
- Pentru utilizări în afara acoperirii generale SGK, precum tratament adjuvant, stadiul III sau scheme combinate, pacientul/apropiații pot depune inițial la SGK o cerere scrisă .
- În cazul unui refuz, la instanța de muncă sau contencios administrativ poate fi intentat un proces cu cerere de măsuri provizorii .
- Dacă se demonstrează utilizarea medicamentului conform regulilor medicale universale și efectul pozitiv asupra supraviețuirii, instanțele pot pronunța împotriva SGK o hotărâre provizorie .
- Acest proces necesită sprijin juridic; rezultatul nu este garantat, iar dosarul fiecărui pacient este evaluat separat.
Cui îi este destinat acest medicament? Pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici cu mutație EGFR confirmată (deleție în exonul 19, L858R sau T790M). Fără testarea mutației, acest medicament nu are indicație.
Cum se utilizează? Este un comprimat administrat oral o dată pe zi, cu sau fără alimente. Înghițiți comprimatul întreg; nu îl mestecați și nu îl zdrobiți.
La ce trebuie să fiți atenți? Anunțați imediat echipa medicală dacă apare sau se agravează tusea, dificultatea de respirație ori febra — acestea pot indica o reacție adversă pulmonară. Durerea oculară, roșeața sau modificările de vedere, palpitațiile ori senzația de leșin sunt de asemenea simptome care trebuie raportate.
Prețul și rambursarea în Turcia: Tagrisso este autorizat în țara noastră și poate fi acoperit de SGK pentru utilizarea metastatică în linia 1 — pentru aceasta sunt necesare rezultatul testului genetic și raportul comisiei medicale. În alte situații, precum utilizarea adjuvantă, în stadiul III sau în combinație, rambursarea este limitată; se recomandă contactarea serviciului social al spitalului sau a unui avocat specializat în dreptul sănătății.
Osimertinib este cel mai matur exemplu despre modul în care terapia țintită poate fi extinsă pentru a acoperi fiecare etapă a unei boli — de la tratamentul adjuvant la linia 1 metastatică, de la stadiul III la scheme combinate. Susținută de patru studii mari de fază 3 în nouă ani, această extindere a remodelat complet algoritmul terapeutic al cancerului pulmonar cu mutație EGFR.
LAURA (stadiul III, n=216): HR pentru PFS 0,16 — reducerea cu 84% a riscului de progresie/deces (39,1 vs 5,6 luni). ADAURA (adjuvant, n=682): HR pentru supraviețuirea fără boală 0,20. FLAURA (linia 1): PFS 18,9 vs 10,2 luni, îmbunătățire de 6,8 luni a OS. FLAURA2 (linia 1+chimioterapie, n=557): PFS 25,5 vs 16,7 luni (HR 0,62). Împreună, aceste patru studii arată că osimertinib oferă un beneficiu consecvent de supraviețuire de la stadiile incipiente la cele avansate ale bolii cu mutație EGFR.
Schema combinată FLAURA2 are o toxicitate de grad ≥3 semnificativ mai mare decât osimertinib singur (64% vs 27%) — rămâne actuală întrebarea care pacienți beneficiază cu adevărat de combinație. Datele supraviețuirii generale din LAURA nu sunt încă mature. Riscurile de BPI/pneumonită și cardiomiopatie sunt mici, dar pot fi fatale și necesită monitorizare continuă. Și o limitare importantă specifică țării noastre: rambursarea SGK se limitează la utilizarea metastatică în linia 1 — în alte indicații susținute de dovezi solide, precum tratamentul adjuvant și stadiul III, pacienții se pot confrunta cu o povară financiară considerabilă.
Testarea mutației EGFR (deleție în exonul 19, L858R, T790M) este punctul de plecare al planificării tratamentului, iar repetarea testării la progresie (biopsie tisulară sau lichidă) poate orienta alegerea tratamentului următor. La pacienții pentru care se ia în considerare combinația FLAURA2, în special cei cu metastaze cerebrale sau volum tumoral mare, riscul crescut de toxicitate trebuie evaluat împreună cu potențialul câștig de PFS. În planificarea tratamentului în Turcia, clarificarea precoce a indicației acoperite de SGK este importantă pentru pregătirea planului financiar al pacientului.
Ce vor arăta datele mature ale supraviețuirii generale din LAURA? Poate fi identificat un biomarker (de exemplu clearance-ul ctDNA) care să stabilească cine beneficiază suplimentar de combinația FLAURA2? Vor deveni standard combinațiile cu inhibitori MET sau agenți bispecifici la pacienții cu rezistență la osimertinib? Și întrebarea cea mai practică pentru Turcia: când va fi extinsă rambursarea SGK pentru a include și indicațiile adjuvante și de stadiul III?
- Acest document nu conține recomandări de ajustare a dozei și nu recomandă nicio schemă terapeutică.
- Informațiile despre preț și rambursarea SGK reprezintă o imagine de moment și se pot modifica odată cu actualizările cursului valutar/legislației; pentru situația actuală, consultați farmacistul și SGK.
- Rambursarea SGK variază în funcție de indicație — autorizarea nu înseamnă automat că fiecare mod de utilizare este decontat.
- Datele supraviețuirii generale din studiul LAURA nu erau încă mature la redactarea acestui articol.
- Decizia de utilizare aparține exclusiv specialistului în oncologie medicală care cunoaște pacientul.
- TAGRISSO (osimertinib), informații de prescriere, AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Acces FDA: accessdata.fda.gov (208065s030lbl).
- Soria JC și colab. Osimertinib în cancerul pulmonar fără celule mici avansat, cu mutație EGFR, netratat (FLAURA). N Engl J Med. 2018;378:113-125.
- Planchard D și colab. Osimertinib cu sau fără chimioterapie în NSCLC avansat cu mutație EGFR (FLAURA2). N Engl J Med. 2023;389:1935-1948.
- Wu YL și colab. Osimertinib în cancerul pulmonar fără celule mici rezecat, cu mutație EGFR (ADAURA). N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.
- Lu S și colab. Osimertinib după chimioradioterapie în NSCLC cu mutație EGFR în stadiul III (LAURA). N Engl J Med. 2024;391:585-597.
- Mok TS și colab. Osimertinib sau platină-pemetrexed în cancerul pulmonar EGFR T790M pozitiv (AURA3). N Engl J Med. 2017;376:629-640.
- TAGRİSSO, rezumatul caracteristicilor produsului (KÜB), TİTCK, înregistrarea autorizației din Turcia; actualizarea Comunicatului SGK privind aplicarea serviciilor de sănătate (SUT), 20.11.2024.
- Ghidurile NCCN de practică clinică în oncologie: cancer pulmonar fără celule mici, versiunea actuală.
Nota editorului: această monografie are doar scop informativ general; nu reprezintă sfat medical, diagnostic sau recomandare terapeutică și nu promovează niciun produs. Toate datele prezentate au fost verificate în surse primare și redate fără citare directă. Acest document omite în mod deliberat recomandările de ajustare a dozei; informațiile de dozare sunt rezumate din informațiile de prescriere FDA exclusiv în scop educativ general, iar decizia terapeutică revine numai medicului curant. Tagrisso este autorizat în Turcia de Ministerul Sănătății al Republicii Turcia și, din 20 noiembrie 2024, este parțial rambursat de SGK în anumite condiții (NSCLC metastatic EGFR exon19del/L858R în linia 1); însă această acoperire nu include toate indicațiile autorizate și se poate modifica în funcție de legislație. Deoarece prețurile pot varia în funcție de cursul valutar și de reglementările periodice privind prețurile medicamentelor, sumele prezentate reprezintă o imagine de moment și nu sunt obligatorii. Informațiile despre procedura judiciară menționată când rambursarea SGK nu se aplică au caracter informativ general și nu constituie consiliere juridică individuală; se recomandă consultarea unui avocat specializat în dreptul sănătății. Datele supraviețuirii generale din LAURA nu erau încă mature la redactarea articolului, iar rezultatele pot fi actualizate în timp. Nu întrerupeți și nu modificați niciun medicament fără consultarea medicului. Pentru orice decizie privind sănătatea, consultați medicul care vă cunoaște.
Surse
Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.
NEJM, 11 January 2018
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.