Что такое осимертиниб (Tagrisso)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение
| Действующее вещество | Осимертиниб |
| Торговое название | Tagrisso |
| Класс | 3-е поколение, необратимый ингибитор тирозинкиназы EGFR (TKI) |
| Категория | Таргетный противоопухолевый агент — пероральная малая молекула |
| Способ введения | Перорально (таблетка в пленочной оболочке) |
| Частота приема | В день 1 раз (80 mg) |
| Рак, при котором одобрен | EGFR: делеция экзона 19/L858R метастатический НМРЛ (1-я линия, отдельно или с химиотерапией) · EGFR T790M-положительный НМРЛ после прогрессирования на TKI · после резекции адъювантный EGFRm НМРЛ стадий IB-IIIA · неоперабельный III стадии EGFRm НМРЛ после химиолучевой терапии |
| Одобрен FDA | Да — первое одобрение ноябрь 2015; последнее расширение сентябрь 2024 — стадия III, LAURA |
| Часто сочетаемые препараты | Пеметрексед + платиновая химиотерапия (FLAURA2, комбинация в 1-й линии) |
| Производитель | AstraZeneca |
| Регистрация Министерства здравоохранения Турции | ЕСТЬ |
| Возмещение SGK | ЧАСТИЧНОЕ — с 20.11.2024 только 1-я линия метастатического экзон19del/L858R |
| Цена Tagrisso 28 таблеток — 1 курс | ~239.050 TL (июнь 2026; меняется с валютным курсом) |
| Период полувыведения | Примерно 48 часов (2 дня) |
Осимертиниб— один из таргетных агентов с наиболее широким применением при EGFR-мутированном раке легкого. Начав в 2015 с узкого показания 2-й линии, за девять лет он занял место от 1-й линии до адъювантной терапии, от III стадии до сочетания с химиотерапией практически на всех этапах EGFR-мутированного заболевания.
В монографии подробно рассматриваются механизм, история одобрений FDA, результаты FLAURA/FLAURA2/ADAURA/LAURA, безопасность и регистрация, цена и условия частичного возмещения SGK в Турции .
EGFR — рецептор эпидермального фактора роста на поверхности клетки, обычно передающий сигнал роста. При EGFR-мутированном раке легкого, чаще делеции экзона 19 или экзона 21 L858R, рецептор постоянно «включен» и вызывает непрерывное размножение опухоли.
Осимертиниб с аминокислотой цистеином в ATP-связывающем участке EGFR ковалентно и необратимо связывается как ингибитор тирозинкиназы 3-го поколения. Постоянная связь позволяет одной молекулой нацеливаться на активирующие мутации и вызывающую устойчивость к TKI первого/второго поколения мутацию устойчивости T790M — основное отличие осимертиниба от предшественников.
- Избирательность: Связывается с мутантным EGFR гораздо сильнее, чем с нормальным, диким типом. Это одна из причин относительно более легкой кожной/желудочно-кишечной токсичности по сравнению с TKI первого поколения.
- Проникновение в центральную нервную систему: Проходит гематоэнцефалический барьер и достигает значимого уровня в спинномозговой жидкости — отдельное преимущество при метастазах в мозг.
- Связь дозы и ответа: С ростом воздействия повышаются ответ и PFS, но также риск сыпи, диареи и интерстициальной болезни легких (ИБЛ), поэтому стандартная доза закреплена на 80 mg.
| Дата | Содержание одобрения | Основание |
|---|---|---|
| 13 ноября 2015 | EGFR T790M-положительный метастатический НМРЛ после прогрессирования на EGFR TKI — ускоренное одобрение. | AURA/AURA2 (фаза 1/2) |
| 2017 | В том же показании полное одобрение вместо ускоренного. | AURA3 (фаза 3, подтверждающая) |
| Апрель 2018 | EGFR: делеция экзона 19/L858R, метастатический НМРЛ, 1-я линия монотерапия. | FLAURA |
| 18 декабря 2020 | После резекции опухоли при EGFRm НМРЛ стадий IB-IIIA адъювантная терапия. | ADAURA |
| 16 февраля 2024 | Вместе с платиновой химиотерапией комбинация в 1-й линии лечения. | FLAURA2 |
| 25 сентября 2024 | Неоперабельный III стадии EGFRm НМРЛ без прогрессирования после химиолучевой терапии. | LAURA |
Широкие одобрения опираются не на одну работу, а на четыре взаимодополняющих крупных исследования фазы 3. Каждое дало яркий результат на своем этапе болезни, особенно снижение риска прогрессирования/смерти на %84 в LAURA и HR 0,20 в ADAURA — одни из наиболее сильных величин эффекта в онкологии.
FLAURA2, сочетая осимертиниб с химиотерапией, дополнительно продлило PFS в 1-й линии относительно монотерапии. Это обсуждаемый вариант особенно при метастазах в мозг или высокой опухолевой нагрузке.
| Исследование | Пациенты | Сравнение | Основной результат |
|---|---|---|---|
| FLAURA фаза 3 |
EGFR экзон19del/L858R метастатический НМРЛ, 1-я линия | Осимертиниб против эрлотиниба/гефитиниба | Медиана PFS 18,9 против 10,2 месяца (HR 0,46). Улучшение медианы OS на 6,8 месяца. Стал предпочтительной 1-й линией в руководствах NCCN. |
| FLAURA2 фаза 3 · n=557 |
EGFR экзон19del/L858R метастатический НМРЛ, 1-я линия | Осимертиниб + химиотерапия против одного осимертиниба | Медиана PFS 25,5 против 16,7 месяца (HR 0,62; p<0,0001) — снижение риска прогрессирования/смерти на %38. Явления Grade ≥3 чаще при комбинации (%64 против %27). |
| ADAURA фаза 3 · n=682 |
Резецированный EGFRm НМРЛ стадий IB-IIIA, адъювантно | Осимертиниб против плацебо | Безрецидивная выживаемость HR 0,20 (%99,12 ДИ 0,14–0,30; p<0,001). Через 24 месяца без болезни/живы %89 против %52. |
| LAURA фаза 3 · n=216 |
Неоперабельный III стадии EGFRm НМРЛ после химиолучевой терапии | Осимертиниб против плацебо | Медиана PFS 39,1 против 5,6 месяца (HR 0,16; p<0,001) — снижение риска прогрессирования/смерти на %84. Общая выживаемость в этом анализе еще не созрела. |
| AURA3 фаза 3 |
EGFR T790M-положительный НМРЛ, прогрессирование после TKI | Осимертиниб против платины+пеметрекседа | Медиана PFS 10,1 против 4,4 месяца — подтверждающие данные полного одобрения. |
При EGFR-мутированном НМРЛ осимертиниб практически на каждом этапе болезни — адъювантно → III стадия → метастатическая 1-я линия → метастатическая 1-я линия+химиотерапия — последовательно дает пользу выживаемости, обычно большой величины. Это редкая для таргетной терапии согласованность.
Стандартная доза во всех показаниях — 80 mg один раз в день внутрь с едой или без. Таблетку глотают целиком, не жуют и не измельчают. При затруднении глотания можно диспергировать в половине стакана негазированной воды.
При адъювантной терапии длительность максимум 3 года ограничена протоколом ADAURA. Если необходимы сильные индукторы CYP3A4, дозу повышают до 160 mg и через 3 недели после отмены индуктора возвращаются к стандартной 80 mg.
- Удлинение QTc (>500 ms минимум на 2 ЭКГ): Приостанавливают до QTc <481 ms или исходного уровня, затем возобновляют со снижением до 40 mg.
- Удлинение QTc с угрожающей жизни аритмией: Отменяют навсегда.
- Grade ≥2 ИБЛ/пневмонит: Отменяют навсегда; после химиолучевой терапии III стадии для Grade 1 возможно иное ведение.
- Подозрение на SJS, EMM или TEN: При подозрении приостанавливают, при подтверждении отменяют навсегда.
Всасывание: После приема внутрь медиана достижения пиковой концентрации в плазме — 6 часов (диапазон 3–24 часа); клинически значимого взаимодействия с пищей нет.
Распределение: Широко распределяется в тканях, проходит гематоэнцефалический барьер и достигает значимого уровня в спинномозговой жидкости.
Метаболизм: Преимущественно CYP3A4/5 ферментами метаболизируется.
Выведение: Терминальный период полувыведения примерно 48 часов; равновесие достигается примерно за 15 дней. Выводится главным образом с калом.
- Сильные индукторы CYP3A4 — рифампицин, карбамазепин, фенитоин — могут существенно снижать воздействие осимертиниба; сочетания обычно избегают, а если невозможно, дозу повышают до 160 mg.
- С сильными ингибиторами CYP3A4 клинически значимого взаимодействия не показано.
- Другие удлиняющие QTc лекарства: При сочетании усиливают контроль ЭКГ и электролитов.
- Кардиотоксичные агенты: Из-за риска снижения LVEF при других кардиотоксичных методах может потребоваться дополнительное кардионаблюдение.
- Монотерапия — объединенные FLAURA/AURA3: Чаще сообщались диарея (%47), сыпь (%40), тошнота (%22), снижение аппетита (%21), усталость (%17).
- С химиотерапией (FLAURA2): Часты лабораторные нарушения крови: лейкопения (%88), тромбоцитопения (%85), нейтропения (%85), лимфопения (%78); сыпь (%49), диарея (%43), стоматит (%31), токсичность ногтей (%27), сухость кожи (%24).
- Алопеция, носовое кровотечение, гиперпигментация кожи, крапивница сообщаются реже — менее %10.
- Повышение креатинина может выявляться лабораторно.
- Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит: В объединенных данных частота %3,7–3,9, смертельные случаи %0,3–0,4; медиана начала 2,7 месяца. Новые/усиленные дыхательные симптомы требуют быстрой оценки; при Grade ≥2 ИБЛ/пневмоните лечение отменяют навсегда.
- Удлинение QTc: QTcF >500 ms отмечен у %0,6–1,1 пациентов. При факторах риска рекомендуют исходный и периодический контроль ЭКГ/электролитов.
- Кардиомиопатия: В испытаниях сообщалась у %2,6, смертельная у %0,1. Снижение LVEF от исходного ≥%10 и ниже %50 отмечено у %3,9 обследованных. При симптоматической застойной сердечной недостаточности лечение отменяют навсегда.
- Кератит: При боли глаз, покраснении, светобоязни или изменении зрения быстро направляют к офтальмологу.
- Серьезные кожные реакции: После выхода на рынок сообщались многоформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и кожный васкулит. При подозрении приостанавливают, при подтверждении отменяют навсегда.
- Апластическая анемия: Сообщались смертельные случаи.
- Беременность и фертильность: Женщины во время лечения и после последней дозы 6 недель, мужчины с партнершами — 4 месяца должны использовать эффективную контрацепцию.
Среди наиболее частых механизмов — утрата мутации T790M — исчезновение ее на осимертинибе парадоксально может указывать включение другого пути устойчивости, новая мутация устойчивости EGFR C797S, мутации KRAS и амплификация гена c-MET . Выявление механизмов направляет выбор терапии после прогрессирования: комбинация ингибитора MET, химиотерапия или биспецифические агенты. Поэтому все чаще рекомендуют обновлять молекулярный профиль повторной биопсией или жидкостной биопсией ctDNA при прогрессировании.
Регистрация: Tagrisso зарегистрирован Министерством здравоохранения Турции и доступен по рецепту в обычных аптеках. Регистрация включает 1-ю линию метастатического экзон19del/L858R НМРЛ, T790M-положительный НМРЛ после EGFR TKI и адъювантное лечение после резекции.
Возмещение: В отличие от многих новых онкологических агентов Tagrisso с 20 ноября 2024 частично возмещается SGK. Но охват узок: SGK покрывает стоимость лишь при подтвержденной делеции экзона 19 EGFR и/или мутации экзона 21 у местнораспространенного или метастатического НМРЛ в 1-й линии до прогрессирования при таком применении.
За пределами покрытия: Адъювантное применение, III стадия LAURA, комбинация FLAURA2 и, по некоторым источникам, T790M-положительная 2-я линия могут оставаться вне общего покрытия. Тогда пациентам может потребоваться судебное обращение.
| Дата | Цена Tagrisso 80 mg — 28 таблеток, примерно |
|---|---|
| Январь 2025 | 223.864,65 TL |
| Июнь 2026 | 239.050,10 TL |
- Подтверждение делеции экзона 19 EGFR и/или мутации экзона 21 L858R генетическим тестом должно быть получено.
- Подтвержденный диагноз местнораспространенного или метастатического НМРЛ.
- Одобрение применения заключением врачебной комиссии.
- Лечение до прогрессирования; по окончании срока заключения отсутствие прогрессирования нужно подтвердить новым заключением.
- При адъювантном, III стадии или комбинированном применении вне общего покрытия пациент/близкие могут сначала в SGK письменное заявление подать.
- При отказе в суде по трудовым или административным делам иск с просьбой об обеспечительных мерах можно подать.
- При доказанном соответствии универсальным правилам медицины и положительном влиянии на выживаемость суды могут против SGK обеспечительное решение вынести.
- Процесс требует юридической помощи, не гарантирует исхода; каждое дело оценивают отдельно.
Для кого препарат? Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого и подтвержденной мутацией EGFR — делеция экзона 19, L858R или T790M. Без теста на мутации препарат не имеет места.
Как принимать? Одна таблетка внутрь раз в день, натощак или с едой. Глотайте целиком, не жуйте и не измельчайте.
На что обращать внимание? Новый или усиливающийся кашель, одышку или лихорадку немедленно сообщайте команде: возможен легочный побочный эффект. Сообщайте также боль глаз, покраснение, изменения зрения, сердцебиение или предобморочное состояние.
Цена и возмещение в Турции: Tagrisso зарегистрирован в нашей стране и может покрываться SGK в 1-й линии метастатического применения — нужны генетический результат и заключение комиссии. В других случаях, например адъювантно, III стадия или комбинация, покрытие ограничено; рекомендуется социальная служба больницы либо юрист по медицинскому праву.
Осимертиниб — наиболее зрелый пример расширения таргетного лечения на каждый этап болезни — от адъювантного до метастатической 1-й линии, от III стадии до комбинаций. За девять лет четыре крупных исследования фазы 3 полностью изменили алгоритм EGFR-мутированного рака легкого.
LAURA (III стадия, n=216): PFS HR 0,16 — риск прогрессирования/смерти ниже на %84 (39,1 против 5,6 месяца). ADAURA (адъювантно, n=682): безрецидивная выживаемость HR 0,20. FLAURA (1-я линия): PFS 18,9 против 10,2 месяца, улучшение OS на 6,8 месяца. FLAURA2 (1-я линия+химиотерапия, n=557): PFS 25,5 против 16,7 месяца (HR 0,62). Вместе эти четыре работы показывают устойчивую пользу выживаемости от раннего до распространенного EGFR-мутированного заболевания.
В FLAURA2 комбинация несет значительно большую токсичность Grade ≥3, чем один осимертиниб (%64 против %27), оставляя вопрос, кто действительно выиграет от комбинации. В LAURA данные общей выживаемости еще не созрели. Риски ИБЛ/пневмонита и кардиомиопатии низки, но потенциально смертельны и требуют постоянного контроля. Важное ограничение нашей страны: SGK возмещает лишь 1-ю линию метастатического применения — при других убедительно доказанных показаниях, например адъювантно и III стадия, пациенты могут сталкиваться с тяжелой финансовой нагрузкой.
Тест EGFR — делеция экзона 19, L858R, T790M — начало планирования; повторный тест ткани или жидкостной биопсии при прогрессировании направляет дальнейший выбор. При рассмотрении FLAURA2, особенно при метастазах в мозг или большой опухолевой нагрузке, нужно совместно оценить повышенную токсичность и возможный выигрыш PFS. В Турции раннее уточнение, какие показания покрывает SGK, важно для финансового планирования пациента.
Что покажут зрелые данные общей выживаемости LAURA? Найдется ли биомаркер, например клиренс ctDNA, определяющий дополнительную пользу FLAURA2? Станут ли стандартом комбинации ингибиторов MET или биспецифических агентов при устойчивости к осимертинибу? И практический вопрос Турции: когда SGK расширит покрытие на адъювантное применение и III стадию?
- Документ не содержит рекомендаций коррекции дозы и не рекомендует никаких лечебных схем.
- Цена и возмещение SGK — моментальный снимок и могут меняться с курсом валют и законодательством; уточняйте у фармацевта и SGK.
- Возмещение SGK зависит от показания — регистрация не означает автоматическую оплату всех способов применения.
- При подготовке текста общая выживаемость LAURA еще не созрела.
- Решение о применении принадлежит только знакомому с пациентом медицинскому онкологу.
- TAGRISSO (osimertinib), информация для назначения, AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Доступ FDA: accessdata.fda.gov (208065s030lbl).
- Soria JC и соавт. Осимертиниб при ранее не леченном распространенном EGFR-мутированном немелкоклеточном раке легкого (FLAURA). N Engl J Med. 2018;378:113-125.
- Planchard D и соавт. Осимертиниб с химиотерапией или без при распространенном EGFR-мутированном НМРЛ (FLAURA2). N Engl J Med. 2023;389:1935-1948.
- Wu YL и соавт. Осимертиниб при резецированном EGFR-мутированном немелкоклеточном раке легкого (ADAURA). N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.
- Lu S и соавт. Осимертиниб после химиолучевой терапии при EGFR-мутированном НМРЛ III стадии (LAURA). N Engl J Med. 2024;391:585-597.
- Mok TS и соавт. Осимертиниб или платина-пеметрексед при EGFR T790M-положительном раке легкого (AURA3). N Engl J Med. 2017;376:629-640.
- TAGRİSSO, краткая характеристика препарата (KÜB), TİTCK, регистрация Турции; обновление правил медицинских услуг SGK (SUT), 20.11.2024.
- NCCN, клинические рекомендации по онкологии: немелкоклеточный рак легкого, актуальная версия.
Примечание редактора: монография предназначена лишь для общей информации, не является медицинским советом, диагностической или лечебной рекомендацией и не рекламирует продукт. Все данные проверены по первичным источникам и переданы без прямого цитирования. В документе намеренно нет рекомендаций коррекции доз; дозирование обобщено из информации FDA лишь для общего образования; решение о лечении — ответственность лечащего врача. Tagrisso зарегистрирован Министерством здравоохранения Турции и с 20 ноября 2024 частично покрывается SGK при определенных условиях: 1-я линия метастатического EGFR экзон19del/L858R НМРЛ; но покрытие включает не все зарегистрированные показания и может меняться с законодательством. Цены зависят от валют и периодических постановлений о ценах на лекарства, поэтому приведенные суммы — необязательный моментальный снимок. Сведения о судебном процессе при отсутствии покрытия SGK общие, не являются индивидуальной юридической консультацией; рекомендуется специалист по медицинскому праву. При подготовке текста данные общей выживаемости LAURA еще не созрели и могут обновляться. Не отменяйте и не меняйте лекарства без врача. Любое решение о здоровье обсуждайте со знакомым с вами врачом.
Источники
Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.
NEJM, 11 January 2018
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.