Sarkomalarda genomik, transkriptomik, immunogenomik təhlil və yeni müalicə hədəfləri

🧬 Nadir xərçəng növünü anlamaq niyə həyati vacibdir?

Sarkomalar birləşdirici toxumadan yaranan və bədənin hər yerində ola bilən nadir xərçənglərdir. Bütün xərçənglərin təxminən %1-ni təşkil etsələr də, 100-dən çox alt tipinin olması diaqnoz və müalicəni xeyli çətinləşdirir.

Genetik və molekulyar müxtəlifliyə görə əsas biologiyanı anlamaq effektiv fərdiləşdirilmiş müalicə strategiyaları hazırlamaq üçün vacibdir. Təəssüf ki, irəliləmiş sarkomalarda mövcud seçimlər məhduddur və çox vaxt sağaldıcı deyil.

Buna görə molekulyar xəritə hazırlamaq, gedişə təsir edən amilləri müəyyənləşdirmək və yeni müalicə hədəfləri kəşf etmək həm elmi, həm də klinik baxımdan çox əhəmiyyətlidir.

6 may 2025-də Nature Communicationsjurnalında yayımlanan tədqiqatda 1340 sarkoma şiş nümunəsində aparılmış tam ekzom (WES) və RNT sekvensləməsi təhlilləri metastatik şişlərin ilkin şişlərdən daha yüksək mutasiya yükünə malik olduğunu göstərib (p < 0.001).

Artımın xüsusilə TP53 (%26) və ATRX (%8.9) kimi şiş basdırıcı genlərdə funksiyanı itirən mutasiyalardan qaynaqlandığı, onkogen sürücü mutasiyalarının tezliyində isə əhəmiyyətli dəyişiklik olmadığı müşahidə edilib.

Həmçinin bütün genomun ikiqatlanması (WGD) metastatik nümunələrdə daha çox görülüb (p = 0.026). Bu xüsusilə GISTşişlərində aydındır və bu şiş növündə ikincili mutasiyalar və proqressiya üçün vacib rol oynaya biləcəyini düşündürür.

Bu geniş təhlil sarkoma alt tipləri arasında gen ekspressiyası fərqlərini dərindən araşdırıb. Eyni histoloji alt tipli şişlərin genetik baxımdan da bir-birinə yaxın qruplar yaratdığını göstərib.

Xüsusilə leyomiosarkoma, GIST, miksoid liposarkoma və dedifferensiasiyalı/yaxşı differensiasiyalı liposarkoma kimi alt tiplərin aydın ekspressiya alt qrupları yaratdığı aşkarlanıb. Bu, morfoloji oxşarlığın molekulyar səviyyədə də qarşılığı olduğunu göstərir.

Cədvəl hər alt tipdə yüksək ekspressiyalı genləri və bioloji rollarını göstərir:

İmmun qruplar şiş mikromühitində immun hüceyrə sıxlığına görə ayrılıb və hər qrup müəyyən sarkoma alt tipləri ilə əlaqələndirilib:

Sağqalım təhlilləriimmun hüceyrələrlə zəngin “isti” qrupdakı xəstələrin “soyuq” qrupdakılardan daha uzun ümumi sağqalıma malik olduğunu göstərib.

Xüsusilə angiosarkoma və differensiasiyasız pleomorf sarkoma kimi immunoterapiyaya həssas olduğu bilinən alt tiplər “isti” qrupda daha çox olub.

💡 Klinik nəticə: Şişin immun mikromühit profili sağqalımı proqnozlaşdırmaq və immunoterapiyadan faydalana biləcək xəstələri seçmək üçün mühüm əhəmiyyət daşıyır.

Bu geniş araşdırma sarkomaların nadir və heterogen quruluşunu nəzərə alaraq mühüm molekulyar bilik verir. İlkin və metastatik şişlər arasındakı fərqlərin dəqiqləşməsi xəstəliyin irəliləməsi və müalicəyə davamlılıq mexanizmləri haqqında yeni ipucları verir.

🎯 Alt tiplərə spesifik molekulyar hədəflər:

🧬 TP53 və ATRX mutasiyaları: Xüsusilə metastatik şişlərdə çox olan funksiyanı itirən mutasiyalar DNT bərpası və xromatinlə əlaqəlidir. Bu baxımdan PARP inhibitorları və ya epigenetik tənzimləyicilər potensial müalicə yanaşmaları verə bilər.

Bütün genomun ikiqatlanması (WGD): Metastatik GIST-də çox görülən hal genetik heterogenliyə və davamlılığa töhfə verə bilər. CHEK1 və ATR inhibitorları kimi preparatlar bu qrup üçün ümidverici seçimlərdir.

🧪 İmmunogenomik profilləşdirmə:

• “İsti” immun qruplar: Yüksək T-hüceyrə sıxlığı (məsələn, angiosarkoma, UPS) → PD-1/PD-L1 inhibitorlarından faydalana bilər.
• “Orta” immun qrup (GIST): NK hüceyrə zənginliyi → NK hüceyrə aktivatorları və ya dendritik hüceyrə vaksinləri üçün uyğun zəmin yaradır.

🔬 Klinik nəticə: Bu tapıntılar fərdiləşdirilmiş müalicə strategiyaları üçün yeni imkanlar açır və sarkomaların molekulyar xəritələrinin gələcək protokolları yönəldə biləcəyini göstərir.