Xərçəng geni və mutasiyası nə deməkdir? Protoonkogenlər və şişi basqılayan genlər

Xərçəng geni və xərçəng mutasiyası

Gen, orqanizmlərin bioloji xüsusiyyətlərini müəyyən edən və hüceyrələrin fəaliyyətini tənzimləyən DNA hissəsidir. Xərçəng geni isə xərçəngin yaranmasında rol oynayan mutasiyaya uğramış gendir. Bu genlər hüceyrələrin nəzarətsiz böyüməsini və bölünməsini təşviq edərək şişin yaranmasına səbəb ola bilər.

Xərçəng hüceyrələrin nəzarətsiz çoxalması və yayılması nəticəsində yaranan mürəkkəb xəstəlikdir. Bu nəzarətsiz böyüməni başladan əsas amillərdən biri genetik mutasiyalardır. Hüceyrə səviyyəsində xərçəngin inkişafını anlamaq üçün protoonkogenlərə və şişi basqılayan genlərə diqqət yetirmək xüsusi əhəmiyyət daşıyır. Bu məqalədə protoonkogenlərin və şişi basqılayan genlərin quruluşu, funksiyaları və onlarda yaranan mutasiyaların xərçəngin inkişafına təsiri ətraflı izah ediləcək.

Yuxarıdakı sxem, xərçəngin inkişafında protoonkogenlərin və şişi basqılayan genlərin rolunu ümumiləşdirir. Normal hüceyrələrdə böyümə onu təşviq edən və inhibə edən/basqılayan amillər arasındakı tarazlıqla idarə olunur. Protoonkogenlər hüceyrənin böyüməsini dəstəkləyir, şişi basqılayan genlər isə böyüməni nəzarətdə saxlayır və tənzimləyir. Sxem mutasiyaların bu genlərdə funksiyanın itirilməsi və ya qazanılması şəklində ola biləcəyini göstərir. Funksiya qazandıran (gain-of-function) mutasiyalar, protoonkogenlərin həddindən artıq aktivləşməsinə və dominant təsirlərlə hüceyrə böyüməsinin nəzarətsiz hala gəlməsinə səbəb olur. Funksiya itkisinə səbəb olan (loss-of-function) mutasiyalar isə şişi basqılayan genlərin aktivliyini azaldır və onların hüceyrə böyüməsini idarə etmək qabiliyyətini aradan qaldırır. Bu mutasiyalar adətən resessiv xüsusiyyət daşıyır və hər iki aleldə mutasiya yaranması tələb olunur; bu vəziyyət iki zərbə hipotezi adlanır.

Protoonkogenlər nədir və necə işləyir?

Protoonkogenlər, hüceyrələrin normal böyüməsi, bölünməsi və yaşaması üçün lazım olan genlərdir. Bu genlər hüceyrə tsikli boyunca hüceyrələrin böyüməsini və proliferasiyasını tənzimləyən zülalların istehsalını təmin edir. Protoonkogenlərin funksiyası normal şəraitdə taraz şəkildə yerinə yetirilsə də, bu genlərdəki mutasiyalar və ya struktur dəyişiklikləri onkogen adlanan, xərçəngə səbəb olan genləri yaradır.

Protoonkogenlərin onkogenə çevrilməsi: Protoonkogenlərin onkogenə çevrilməsi adətən aşağıdakı mexanizmlərlə baş verir:

• Nöqtə mutasiyaları: Tək bir əsas cütünün dəyişməsi genin istehsal etdiyi zülalın funksiyasını artıra və hüceyrələrin nəzarətsiz çoxalmasına səbəb ola bilər. Məsələn, RAS genindəki nöqtə mutasiyaları bu zülalın davamlı aktiv qalmasına və hüceyrələrin nəzarətsiz böyüyərək şiş yaratmasına səbəb olur.

• Gen amplifikasiyası: Protoonkogenlərin sayının artması həddindən artıq zülal sintezinə, hüceyrə ölçüsünün və proliferasiyasının nəzarətdən çıxmasına səbəb olur. Məsələn, HER2 genindəki amplifikasiya süd vəzi xərçənginin irəliləməsinə töhfə verir.

• Xromosom translokasiyaları: Müxtəlif xromosomlar arasında genetik materialın yer dəyişməsi nəticəsində yeni və anormal gen kombinasiyaları yarana bilər. Bu, protoonkogenlərin nəzarətsiz aktivləşməsinə səbəb olur. Məsələn, Philadelphia xromosomu (BCR-ABL) translokasiyası xroniki mieloid leykozda (KML) müşahidə olunur.

Şişi basqılayan genlər və xərçənglə mübarizə

Şişi basqılayan genlər, hüceyrələrin böyüməsini və bölünməsini idarə edən və xərçəngin inkişafının qarşısını alan genlərdir. Bu genlər hüceyrə tsiklinin dayandırılması, DNA bərpası və apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) kimi mühüm mexanizmləri idarə edir. Şişi basqılayan genlərdəki mutasiyalar bu qoruyucu mexanizmlərin funksiyasını itirməsinə və hüceyrələrin nəzarətsiz çoxalmasına səbəb olur.

Şişi basqılayan genlərə nümunələr:

• TP53: “Genomun gözətçisi” adlandırılan TP53 hüceyrə bölünməsini tənzimləyir və DNA zədələndikdə hüceyrə tsiklini dayandıraraq DNA-nın bərpasını təmin edir və ya zədə bərpa edilə bilmirsə apoptozu başladır. TP53-dəki mutasiyalar hüceyrələrin DNA zədəsinə baxmayaraq bölünməyə davam etməsinə və şiş yaranmasına səbəb olur.

• RB1: Retinoblastoma zülalı (Rb zülalı) hüceyrə tsiklini G1 fazasında nəzarətdə saxlayaraq hüceyrələrin S fazasına keçidini tənzimləyir. RB1 genindəki mutasiyalar hüceyrə tsiklinin nəzarətini pozaraq retinoblastoma və digər xərçənglərin inkişafını başlada bilər.

• BRCA1/2: Bu genlər DNA-nın bərpasında iştirak edir və onların mutasiyaları süd vəzi, yumurtalıq və prostat xərçəngi kimi xərçəng növlərinin riskini artırır.

İki zərbə hipotezi (Two-Hit Hypothesis)

Xərçəngin inkişafında tez-tez vurğulanan digər mühüm anlayış iki zərbə hipotezidir. Bu hipotez xüsusilə şişi basqılayan genlərdəki mutasiyalarla əlaqəlidir. Hüceyrənin böyümə üstünlüyü qazanması üçün genin hər iki nüsxəsində (alellərində) mutasiya yaranmasının lazım olduğunu ifadə edir. Məsələn, RB1 genində ilk mutasiya irsi ötürüldüyü halda, ikinci mutasiya həyat boyu somatik olaraq yarana bilər. Bu, hüceyrədə nəzarət mexanizmlərinin tam pozulmasına və şişin inkişafına səbəb olur.

Mutasiyaların təsiri: funksiyanın qazanılması və itirilməsi

• Funksiya qazandıran (Gain-of-Function) mutasiyalar: Genin zülal ekspressiyasını və ya aktivliyini artıraraq hüceyrələrin nəzarətsiz çoxalmasına səbəb olur. Bir aleldə yaranan bu mutasiyalar adətən dominantdır.

• Funksiya itkisinə səbəb olan (Loss-of-Function) mutasiyalar: Genin funksiyasını itirməsinə səbəb olaraq hüceyrə böyüməsini idarə edən mexanizmləri sıradan çıxarır. Bu mutasiyalar əksər hallarda resessivdir və genin hər iki nüsxəsində yaranmalıdır.

DNA bərpa mexanizmlərini kodlaşdıran genlərdəki funksiya itkisinə səbəb olan mutasiyalar hüceyrə mutasiyalarının tanınmadan toplanmasına və xərçəngin sürətlə irəliləməsinə səbəb ola bilər. Məsələn, DNA bərpa mexanizmlərinin pozulması mutasiyaların yığılmasını artıraraq xərçəngi daha aqressiv hala gətirir.

Protoonkogenlərlə şişi basqılayan genlərin müqayisəsi

Protoonkogenlər və şişi basqılayan genlər hüceyrənin ölçüsünə və tsiklinə nəzarət mexanizmlərini təmin edən əks funksiyalara malikdir. Protoonkogenlər hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını təşviq edir, şişi basqılayan genlər isə bu prosesi məhdudlaşdırır və hüceyrələrin sağlam işləməsini təmin edir. Protoonkogenlərdəki mutasiyalar hüceyrələrin nəzarətsiz böyüməsinə, şişi basqılayan genlərdəki mutasiyalar isə hüceyrə tsiklinin nəzarətsiz davam etməsinə və genetik zədələrin yığılmasına səbəb olur.

Protoonkogenlərin və şişi basqılayan genlərin xərçəng müalicəsində əhəmiyyəti

Protoonkogenlərdə və şişi basqılayan genlərdə mutasiyaların aşkarlanması xərçəngin müalicəsində fərdiləşdirilmiş yanaşmalar hazırlamağa imkan verir. Məsələn, HER2-müsbət süd vəzi xərçəngində trastuzumab kimi hədəfli müalicələr HER2 gen amplifikasiyası daşıyan xəstələrdə təsirli nəticələr verir. Eyni şəkildə, TP53 mutasiyalarının aşkarlanması xəstələrin müalicəyə cavabını proqnozlaşdırmaq və uyğun müalicə strategiyalarını müəyyənləşdirmək üçün xüsusi əhəmiyyət daşıyır. Şişi basqılayan genlərin funksiyasını bərpa edən və ya onkogenlərin aktivliyini basqılayan müalicələr xərçəngin irəliləməsini dayandırmaqda böyük rol oynayır.

Nəticə

Protoonkogenlər və şişi basqılayan genlər xərçəngin genetik təməlində mühüm yer tutur və hüceyrə funksiyalarının taraz şəkildə yerinə yetirilməsini təmin edir. Bu genlərdəki mutasiyalar xərçəngin başlamasında və irəliləməsində əsas amillərdir. Xərçəng müalicəsində bu genetik mexanizmlərin anlaşılması daha təsirli və fərdiləşdirilmiş müalicə seçimlərinin hazırlanmasına töhfə verir. Bu bilik həm erkən diaqnostikada, həm də müalicə prosesində böyük əhəmiyyət daşıyır.