Ce înseamnă genă a cancerului și mutație? Protooncogene și gene supresoare tumorale

Gena cancerului și mutația în cancer

Genele sunt segmente de ADN care determină caracteristicile biologice ale organismelor și reglează funcționarea celulelor. Genele cancerului sunt gene care au suferit mutații și participă la apariția cancerului. Ele pot favoriza creșterea și diviziunea necontrolată, determinând formarea tumorilor.

Cancerul este o boală complexă rezultată din proliferarea și răspândirea necontrolată a celulelor. Mutațiile genetice se numără printre factorii fundamentali care declanșează această creștere. Pentru a înțelege dezvoltarea cancerului la nivel celular, este esențial să examinăm protooncogenele și genele supresoare tumorale . Articolul prezintă în detaliu structura, funcțiile lor și efectele mutațiilor acestor gene asupra dezvoltării cancerului.

Figura de mai sus rezumă rolul protooncogenelor și genelor supresoare tumorale în dezvoltarea cancerului. În celulele normale , creșterea este controlată de echilibrul dintre factorii stimulatori și cei inhibitori. Protooncogenele susțin creșterea, iar genele supresoare o controlează și o reglează. Figura arată că mutațiile pot determina pierderea sau câștigul funcției acestor gene. Mutațiile cu câștig de funcție (gain-of-function) fac protooncogenele excesiv de active și, prin efecte dominante, produc creștere celulară necontrolată. Mutațiile cu pierdere de funcție (loss-of-function) reduc activitatea genelor supresoare tumorale și capacitatea lor de control al creșterii. Sunt de obicei recesive și necesită mutații în ambele alele; aceasta este numită ipoteza celor două lovituri .

Ce sunt protooncogenele și cum funcționează?

Protooncogenele sunt necesare pentru creșterea, diviziunea și supraviețuirea normală a celulelor. Ele asigură producția proteinelor care reglează creșterea și proliferarea de-a lungul ciclului celular. În condiții normale funcționează echilibrat, dar mutațiile sau modificările structurale le pot transforma în gene cancerigene, numite oncogene.

Transformarea protooncogenelor în oncogene: Are loc de obicei prin următoarele mecanisme:

• Mutații punctiforme: Modificarea unei singure perechi de baze poate crește funcția proteinei produse și duce la proliferare necontrolată. De exemplu, mutațiile punctiforme ale genei RAS mențin proteina permanent activă și determină creștere necontrolată și tumori.

• Amplificare genică: Creșterea numărului de protooncogene produce sinteză excesivă de proteine și pierderea controlului asupra dimensiunii și proliferării celulare. De exemplu, amplificarea genei HER2 contribuie la progresia cancerului mamar.

• Translocații cromozomiale: Schimbul de material genetic între cromozomi diferiți poate forma combinații genice noi și anormale, activând necontrolat protooncogenele. De exemplu, translocația cromozomului Philadelphia (BCR-ABL) apare în leucemia mieloidă cronică (LMC).

Genele supresoare tumorale și lupta împotriva cancerului

Genele supresoare tumorale controlează creșterea și diviziunea și împiedică dezvoltarea cancerului. Reglează mecanisme esențiale precum oprirea ciclului celular, repararea ADN-ului și apoptoza, adică moartea celulară programată. Mutațiile lor compromit aceste mecanisme de protecție și produc proliferare necontrolată.

Exemple de gene supresoare tumorale:

• TP53: Cunoscută ca „gardianul genomului”, TP53 reglează diviziunea și oprește ciclul celular la lezarea ADN-ului, permițând repararea sa sau declanșând apoptoza dacă leziunea nu poate fi reparată. TP53, când este mutantă, permite continuarea diviziunii în pofida leziunilor ADN-ului și formarea tumorilor.

• RB1: Proteina retinoblastomului, Rb, controlează ciclul celular în faza G1 și reglează trecerea în faza S. RB1 , când suferă mutații, poate deregla controlul ciclului și declanșa retinoblastomul și alte cancere.

• BRCA1/2: Aceste gene participă la repararea ADN-ului, iar mutațiile lor cresc riscul unor cancere precum cel mamar, ovarian și de prostată.

Ipoteza celor două lovituri (Two-Hit Hypothesis)

Un alt concept important în dezvoltarea cancerului este ipoteza celor două lovituri. Asociată în special genelor supresoare tumorale, afirmă că sunt necesare mutații în ambele copii, sau alele, ale unei gene pentru un avantaj de creștere. De exemplu, în gena RB1 , prima mutație poate fi moștenită, iar a doua poate apărea somatic în cursul vieții. Aceasta compromite complet mecanismele de control și produce tumori.

Efectele mutațiilor: câștigul și pierderea funcției

• Mutații cu câștig de funcție (gain-of-function): Cresc expresia sau activitatea proteinei și determină proliferare necontrolată. Apariția într-o singură alelă produce de obicei un efect dominant.

• Mutații cu pierdere de funcție (loss-of-function): Produc pierderea funcției genei și dezactivează mecanismele de control al creșterii. Sunt în majoritate recesive și trebuie să afecteze ambele copii ale genei.

Mutațiile cu pierdere de funcție ale genelor care codifică mecanismele de reparare a ADN-ului pot permite acumularea nedetectată a mutațiilor și progresia rapidă a cancerului. De exemplu, dereglarea reparării ADN-ului amplifică acumularea și poate face cancerul mai agresiv.

Comparație între protooncogene și genele supresoare tumorale

Aceste gene au funcții opuse în controlul dimensiunii și ciclului celular. Protooncogenele stimulează creșterea și proliferarea, iar genele supresoare le limitează și asigură funcționarea sănătoasă a celulelor. Mutațiile protooncogenelor conduc la creștere necontrolată; cele ale genelor supresoare permit continuarea necontrolată a ciclului și acumularea leziunilor genetice.

Importanța protooncogenelor și genelor supresoare tumorale în tratamentul cancerului

Identificarea mutațiilor protooncogenelor și genelor supresoare permite abordări personalizate. De exemplu, în cancerul mamar HER2 pozitiv, tratamente țintite precum trastuzumab oferă rezultate eficiente la pacienții cu amplificare HER2. Identificarea mutațiilor TP53 este, de asemenea, esențială pentru anticiparea răspunsului și alegerea strategiilor adecvate. Tratamentele care restabilesc funcția genelor supresoare sau inhibă oncogenele au un rol important în oprirea progresiei cancerului.

Concluzie

Protooncogenele și genele supresoare tumorale ocupă un loc important în baza genetică a cancerului și asigură echilibrul funcțiilor celulare. Mutațiile lor sunt factori fundamentali ai inițierii și progresiei. Înțelegerea mecanismelor genetice contribuie la dezvoltarea unor opțiuni mai eficiente și personalizate, fiind importantă atât pentru diagnosticul precoce, cât și pentru tratament.