Bisher beispielloses Therapieansprechen bei Pankreaskrebs mit Mitazalimab

Pankreaskrebs ist wegen der schwierigen Früherkennung und seiner Therapieresistenz eines der vorrangigen Ziele medizinischer Forschung. Im metastasierten Stadium hat sich die Erkrankung meist bereits in die Leber ausgebreitet, und die vorhandenen Behandlungen sind begrenzt und belastend. Die Wirkung der Kombination aus Mitazalimab und modifiziertem mFOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) bei metastasiertem Pankreaskrebs könnte daher neue Hoffnung gegen diese schwierige Krebsart bieten.

Mitazalimab richtet sich gegen CD40 und erhöht die Aktivität des Immunsystems gegen Krebszellen. Es ist ein CD40-Agonist; als Agonisten werden Substanzen bezeichnet, die einen Rezeptor aktivieren. CD40 befindet sich auf Immunzellen und verstärkt die Interaktion zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen; es ist ein Rezeptor. Diese Interaktion ist entscheidend, damit das Immunsystem Krebszellen erkennt und zerstört. Mitazalimab ahmt den Mechanismus nach, verstärkt die Immunantwort unmittelbar und ist damit eine Form der Immuntherapie.

Mitazalimab plus mFOLFIRINOX: die bisher besten berichteten Ansprechraten

Die bestätigte Ansprechrate betrug 42,1%. Bei ansprechenden Patienten lag die mediane Ansprechdauer bei 12,6 Monaten.

Die Kombination aus Mitazalimab und modifizierter Folinsäure, Fluorouracil, Irinotecanhydrochlorid und Oxaliplatin (mFOLFIRINOX) erwies sich bei zuvor unbehandeltem metastasiertem Pankreaskrebs als wirksam. Die Ergebnisse wurden beim ESMO-Kongress für gastrointestinale Tumoren 2024 vorgestellt.

Laut Dr. Teresa Macarulla Mercade aus Spanien, die die Studie vorstellte, erzielte die Kombination eine „bisher beispiellose Ansprechdauer“ und bot „einen verlängerten Überlebensvorteil für diese Patienten“.

Macarulla Mercade und Kollegen untersuchten Mitazalimab plus mFOLFIRINOX in der Phase-1b/2-Studie OPTIMIZE-1.

Einzelheiten von OPTIMIZE-1

In diese frühe klinische Studie wurden Patienten mit unbehandeltem metastasiertem Pankreasadenokarzinom aufgenommen. Die Wirksamkeitspopulation umfasste 57 und die Sicherheitspopulation 70 Patienten. In beiden überwogen Frauen mit 57,9% beziehungsweise 57,1%.

Wirksamkeits- und Sicherheitspopulation: Dies sind die Patientengruppen einer klinischen Studie, anhand derer Wirkung beziehungsweise Sicherheit eines Arzneimittels beurteilt werden.

Das mediane Alter betrug in beiden Gruppen 62 Jahre (Spanne 43-77).

Die meisten waren zuvor nicht operiert worden (96,5% und 95,7%) und hatten Lebermetastasen (73,7% und 78,6%).

Im ersten Studienteil erhielten die Patienten Mitazalimab mit 450 mg/kg oder 900 mg/kg. Im zweiten Teil wurde die empfohlene Phase-2-Dosis von 900 mg/kg gegeben. Mitazalimab wurde an den Tagen 1, 10, 24, 38 und 52 verabreicht, mFOLFIRNOX an den Tagen 8, 22, 36 und 50.

Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate. 

Ergebnisse

• Bei einer medianen Nachbeobachtung von 18 Monaten und noch 30% der Patienten unter Therapie betrug die bestätigte objektive Ansprechrate 42,1%.
• Bei ansprechenden Patienten lag die mediane Ansprechdauer bei 12,6 Monaten.
• Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 7,7 Monate und
• das mediane Gesamtüberleben 14,9 Monate.
• Die progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Monaten betrug 35,1%,
• die Gesamtüberlebensrate nach 12 Monaten 57,8% und
• nach 18 Monaten 36,2%.

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Untergruppenanalysen

Eine explorative Untergruppenanalyse zeigte einen Zusammenhang des Gesamtüberlebens mit Veränderungen der „CD4-Effektor-T-Zellen“ nach der ersten Mitazalimab-Dosis.

Patienten mit starkem Anstieg der CD4-Effektor-T-Zellen lebten länger als jene mit geringerem Anstieg. Das mediane Überleben betrug 14 beziehungsweise 8,8 Monate (P = 0,019).

Auch Zunahmen bestimmter anderer Immunzelltypen nach Mitazalimab waren mit der Tiefe des Ansprechens verbunden. Auffällig waren insbesondere CD38+-natürliche Killer-T-Zellen (NK), CD38+ CD8+-terminale Effektor-Gedächtniszellen (TEMRA) und weitere T-Zelltypen. Nach Korrekturen blieb jedoch nur der Anstieg von CD38+ NK/T-Zellen signifikant mit dem Ansprechen verbunden (P = 0,04295).

Von den 70 Teilnehmern erlitten 78,6% schwere Nebenwirkungen. Am häufigsten waren Neutropenie, Hypokaliämie, Anämie, Thrombozytopenie und Müdigkeit. Die Daten informieren damit neben dem möglichen Nutzen auch über Risiken.

Mitazalimab plus modifiziertes FOLFIRINOX ist somit ein vielversprechender Ansatz beim metastasierten Pankreaskrebs. Die Kombination soll in einer künftigen Phase-3-Studie als Erstlinientherapie umfassender untersucht und weiterentwickelt werden. Daraus könnten neue wirksame Optionen gegen diese schwierige Erkrankung entstehen.