BRCA-Mutationen und Krebsrisiko bei Männern – wichtig, aber übersehen

Der gut bekannte Zusammenhang pathogener Varianten der Gene BRCA1 und BRCA2 mit Brust- und Eierstockkrebs bei Frauen hat zu fundierten klinischen Leitlinien für frühe genetische Tests und risikosenkende Strategien geführt.

Ein Gen ist ein DNA-Abschnitt, der die genetische Information eines Lebewesens trägt. Seine Sequenz codiert ein bestimmtes Protein oder ein funktionelles RNA-Molekül. Gene bestimmen zahlreiche biologische Merkmale, von Augenfarbe und Haarstruktur über Krankheitsanfälligkeit bis zum Stoffwechsel.

Was ist die pathologische Variante eines Gens?

Eine „pathologische“ oder „pathogene Variante“ ist eine veränderte, von der normalen Form abweichende Ausprägung eines Gens. Solche Varianten können die normale Genfunktion stören und Krankheiten verursachen. Pathogene Varianten von BRCA1 und BRCA2 können beispielsweise die Reparatur von DNA-Schäden beeinträchtigen und dadurch das Brust- und Eierstockkrebsrisiko erhöhen.

Erbliche und somatische pathogene Varianten: Was unterscheidet sie?

• Erbliche pathogene Varianten: Sie werden von Eltern an Kinder weitergegeben und sind in allen Körperzellen vorhanden. Sie bestehen von Geburt an und können über Generationen innerhalb einer Familie vererbt werden. Pathogene BRCA1- und BRCA2-Varianten sind meist erblich und deshalb mit familiären Krebssyndromen verbunden.

• Somatische pathogene Varianten: Diese entstehen im Laufe des Lebens in bestimmten Zellen und sind nicht erblich. Umweltfaktoren, Chemikalien oder Strahlung können sie in einer Zelle auslösen. Daraus können Krankheiten wie Krebs in den aus dieser Zelle hervorgehenden Zellen entstehen. Somatische Varianten befinden sich nur in den betroffenen Zellen und werden nicht an die nächste Generation weitergegeben.

Erbliche pathogene Varianten werden also innerhalb der Familie weitergegeben, während somatische Varianten im Laufe des Lebens entstehen und nicht vererbt werden.

Zusammengefasst ist eine pathologische Genvariante eine DNA-Veränderung, die die Genfunktion beeinträchtigt und zur Krankheitsentstehung führen kann.

BRCA1/2-Mutationen bei Männern

Auch männliche Träger pathogener BRCA1/2-Varianten haben insbesondere für Prostatakrebs, Pankreaskrebs und Brustkrebs ein erhöhtes Erkrankungsrisiko.

Männer werden jedoch häufig übersehen.

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Obwohl Männer die Hälfte der Träger pathogener BRCA1/2-Varianten ausmachen, werden sie wesentlich seltener auf BRCA-Mutationen getestet. Dr. Heather Cheng von der University of Washington in Seattle und ihr Team erklärten in einer am 25. Juli 2024 in JAMA Oncology veröffentlichten umfassenden Übersichtsarbeit: „Die meisten Menschen, einschließlich klinischer Fachleute, kennen ihren Trägerstatus nicht. Außerdem wissen die meisten Ärzte nicht über die damit verbundenen Krebsrisiken und Handlungsempfehlungen für BRCA-Träger Bescheid.“

Die Testlücke bei Männern könnte teilweise auf ein allgemeines mangelndes Bewusstsein dafür zurückgehen, dass BRCA-Genmutationen sowohl mütterlicherseits als auch väterlicherseits vererbt werden können. Töchter können ein mutiertes BRCA-Gen von Mutter oder Vater erben und dadurch ein erhöhtes Brust- oder Eierstockkrebsrisiko haben. Ebenso können Söhne diese Gene erben und damit ein Risiko für Prostata- und andere Krebsarten tragen.

Bei der Krebsrisikobeurteilung müssen bei Männern wie Frauen Familiengeschichte und Genetik beider Elternseiten berücksichtigt werden.

BRCA-Mutationen bei Männern: Welche Risiken bestehen?

Obwohl weniger als 1% aller Brustkrebserkrankungen bei Männern auftreten, ist ihr Brustkrebsrisiko mit einer BRCA-Mutation deutlich erhöht. Für männliche BRCA2-Träger kann das Lebenszeitrisiko bis zu 9% und für BRCA1-Träger bis zu 1,2% betragen.

BRCA1/2-Mutationen erhöhen bei Männern auch das Pankreas- und Prostatakrebsrisiko.

BRCA1-Träger haben gegenüber der Allgemeinbevölkerung ein etwa 2-fach erhöhtes Pankreaskrebsrisiko und ein Lebenszeitrisiko von 3%. Bei BRCA2-Trägern ist das Risiko drei- bis achtfach erhöht und erreicht über die Lebenszeit bis zu 7%.

Das Prostatakrebsrisiko ist bei BRCA1-Trägern nahezu vierfach erhöht; das absolute Lebenszeitrisiko liegt zwischen 15% und 45%. BRCA2-Träger haben ein fünf- bis neunfach erhöhtes Risiko und ein absolutes Lebenszeitrisiko zwischen 27% und 60%.

Wann sind genetische Tests und Früherkennung sinnvoll?

Trotz der erhöhten Risiken für verschiedene BRCA-assoziierte Krebsarten wird vielen Männern kein genetischer Test angeboten.

BRCA1/2-Gentests bei Männern gelten als „äußerst wichtig, aber unzureichend genutzt“. Dies wird als wesentlicher ungedeckter Bedarf angesehen.

Zu den Hürden für Männer, die einen Gentest erwägen, gehören die Angst vor einer fehlenden Kostenübernahme, die Sorge vor höheren Versicherungsbeiträgen bei einem positiven Ergebnis und Unsicherheit über dessen Bedeutung für sie und ihre Familie.

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Selbst bei bestätigten männlichen BRCA-Trägern unterscheiden sich die Krebsfrüherkennungsleitlinien.

Für die Entwicklung von Leitlinien zur Brustkrebsfrüherkennung bei Männern liegen nicht genügend Daten vor. Das Nationale Krebszentrennetzwerk (NCCN) empfiehlt derzeit ab 35 Jahren ein geschärftes Brustbewusstsein und die Anleitung zur Selbstuntersuchung. Männer mit BRCA-Varianten sollten ab 50 Jahren oder 10 Jahre vor dem frühesten männlichen Brustkrebsfall in der Familie eine jährliche Mammografie erwägen.

Daten zeigen bei Männern mit hohem Brustkrebsrisiko ähnliche Krebsnachweisraten durch Früherkennungsmammografie wie bei Frauen. Dies deutet auf einen möglichen Nutzen für männliche BRCA-Träger hin. In einer Studie mit Männern mit pathogenen BRCA1/2-Varianten nahmen die meisten, denen eine Mammografie empfohlen worden war, tatsächlich daran teil (71%).

Es geht nicht nur um Brustkrebs

Trotz der erhöhten Risiken für verschiedene BRCA-assoziierte Krebsarten wird vielen Männern kein genetischer Test angeboten.

BRCA1/2-Gentests bei Männern gelten als „äußerst wichtig, aber unzureichend genutzt“. Dies wird als wesentlicher ungedeckter Bedarf angesehen.

Zu den Hürden für Männer, die einen Gentest erwägen, gehören die Angst vor einer fehlenden Kostenübernahme, die Sorge vor höheren Versicherungsbeiträgen bei einem positiven Ergebnis und Unsicherheit über dessen Bedeutung für sie und ihre Familie.

Selbst bei bestätigten männlichen BRCA-Trägern unterscheiden sich die Krebsfrüherkennungsleitlinien.

Für die Entwicklung von Leitlinien zur Brustkrebsfrüherkennung bei Männern liegen nicht genügend Daten vor. Das Nationale Krebszentrennetzwerk (NCCN) empfiehlt derzeit ab 35 Jahren ein geschärftes Brustbewusstsein und die Anleitung zur Selbstuntersuchung. Männer mit BRCA-Varianten sollten ab 50 Jahren oder 10 Jahre vor dem frühesten männlichen Brustkrebsfall in der Familie eine jährliche Mammografie erwägen.

Daten zeigen bei Männern mit hohem Brustkrebsrisiko ähnliche Krebsnachweisraten durch Früherkennungsmammografie wie bei Frauen. Dies deutet auf einen möglichen Nutzen für männliche BRCA-Träger hin. In einer Studie mit Männern mit pathogenen BRCA1/2-Varianten nahmen die meisten, denen eine Mammografie empfohlen worden war, tatsächlich daran teil (71%).