Capivasertib bei hormonpositivem Brustkrebs – für wen und wann?

Hormonrezeptorpositiver (HR-positiver), HER2-negativer metastasierter Brustkrebs ist der häufigste Subtyp und macht 65-70% aller Brustkrebserkrankungen aus. Dieser Artikel behandelt Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Stellenwert von Capivasertib in der Therapiesequenz anhand aktueller klinischer Daten nach der FDA-Zulassung.

Besprochen werden die Bedeutung molekularer Tests für die Therapiewahl, der Einsatz von Capivasertib bei Veränderungen im PI3K/AKT/PTEN-Signalweg sowie die Auswirkungen auf Überleben und Lebensqualität.

Aktuelle Behandlung bei HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs

Die Erstlinientherapie umfasst meist eine endokrine Behandlung zusammen mit CDK4/6-Hemmern. Welche Zweitlinientherapien nach Progression eingesetzt werden, ist weiterhin Gegenstand von Diskussionen.

Capivasertib (Truqap), eine neu entwickelte und am 16. November 2023 von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie, ist eine vielversprechende Option bei Veränderungen im PI3K/AKT/PTEN-Signalweg.

Wirkmechanismus von Capivasertib und PI3K/AKT/PTEN-Signalwege

Veränderungen der PI3K/AKT/PTEN-Signalwege treten bei HR-positivem Brustkrebs in 50% der Fälle auf und spielen eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression. Die 2023 veröffentlichte CAPItello-291-Studie zeigte, dass Capivasertib zusammen mit Fulvestrant das progressionsfreie Überleben (PFS) bei biomarkerpositiven Personen um 4,2 Monate verlängerte. Bei biomarkernegativen Personen erreichte die PFS-Verbesserung dagegen keine statistische Bedeutsamkeit.

Dosierung und klinischer Einsatz

Capivasertib wird zusammen mit Fulvestrant an 4 Tagen pro Woche in einer täglichen Dosis von 400 mg oral verabreicht. In klinischen Studien zeigte es Wirksamkeit in folgenden Gruppen:

• Personen mit PI3K/AKT/PTEN-Veränderungen: Bei biomarkerpositiven Personen verlängerte die Capivasertib-Kombination das progressionsfreie Überleben bedeutsam.

• Progression nach Aromatasehemmern und CDK4/6-Hemmern: Nach Erstlinientherapie kann Capivasertib als Zweitlinienoption erwogen werden.

Lebensqualität und Nebenwirkungen

In CAPItello-291 blieb die Lebensqualität unter Capivasertib länger erhalten. Die folgenden häufigen Nebenwirkungen können jedoch die Therapietreue beeinträchtigen:

1. Durchfall (77%): Ein früher Einsatz von Durchfallmitteln wie Loperamid kann dieses Symptom kontrollieren.

2. Hyperglykämie (19%): Bei Diabetes muss der Blutzucker sorgfältig überwacht werden.

3. Hautausschläge (56%): Bei schweren Hautreaktionen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Die Zusammenarbeit multidisziplinärer Teams beim Nebenwirkungsmanagement kann die Wirksamkeit der Behandlung verbessern.

Therapiesequenz und Alternativen

Für HR-positiven, HER2-negativen metastasierten Brustkrebs mit Progression nach einem CDK4/6-Hemmer stehen verschiedene Optionen zur Verfügung. Die Auswahl hängt unter anderem vom allgemeinen Gesundheitszustand, dem Ansprechen auf vorherige Therapien und den molekularen Tumoreigenschaften ab. Mögliche Behandlungsszenarien sind:

1. Kombination aus endokriner Therapie und zielgerichteten Wirkstoffen:

   • PI3K-Hemmer: Bei PIK3CA-Mutation können PI3K-Hemmer wie Alpelisib zusammen mit Fulvestrant eingesetzt werden. Diese Kombination verlängert wirksam das progressionsfreie Überleben.
   • AKT-Hemmer: Bei Veränderungen im PI3K/AKT/PTEN-Signalweg können AKT-Hemmer wie Capivasertib zusammen mit Fulvestrant eingesetzt werden. Die Kombination ist vielversprechend für eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.

2. Selektive Östrogenrezeptor-Degrader (SERD):

   • Elacestrant: Bei ESR1-Mutation kann der orale SERD Elacestrant als Monotherapie eingesetzt werden. Die EMERALD-Studie zeigte eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch Elacestrant.

3. mTOR-Hemmer:

   • Everolimus: Ohne Mutation oder bei fehlender Eignung für andere zielgerichtete Therapien kann Everolimus zusammen mit Exemestan eingesetzt werden. BOLERO-2 zeigte die Wirksamkeit dieser Kombination.

4. PARP-Hemmer:

   • Olaparib oder Talazoparib: Bei BRCA1/2-Mutation können PARP-Hemmer als Monotherapie eingesetzt werden. Sie greifen DNA-Reparaturmechanismen an und führen dadurch zum Tod von Tumorzellen.

5. Chemotherapie:

   • Bei fehlendem Ansprechen oder fehlender Eignung für zielgerichtete Therapien können einzelne Chemotherapeutika oder Kombinationen erwogen werden. Zur Auswahl stehen Capecitabin, Eribulin, Vinorelbin oder Taxane.

6. Immuntherapie:

   • Bei hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder hoher Tumormutationslast (TMB-H) können Immuntherapien wie Pembrolizumab erwogen werden. Bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs ist die Wirksamkeit der Immuntherapie jedoch begrenzt.

7. Klinische Studien:

   • Für geeignete Personen kann die Teilnahme an Studien zu neuen Wirkstoffen und Kombinationen eine Option sein. Sie eröffnet Zugang zu innovativen Behandlungen.

Bei der Therapiewahl sind Allgemeinzustand, vorheriges Ansprechen, molekulares Tumorprofil und Nebenwirkungsprofile zu berücksichtigen. Ein multidisziplinärer Ansatz und ein ausführliches Gespräch mit den Betroffenen sind entscheidend für die bestmögliche Behandlungsstrategie.

Fazit

Capivasertib ist eine wirksame Option, die bei HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs mit PI3K/AKT/PTEN-Veränderungen das progressionsfreie Überleben bedeutsam verlängert. Für die Auswahl sind Biomarkertests jedoch entscheidend.