Капивасертиб при гормоноположительном раке молочной железы — кому и когда?

Гормонорецептор-положительный (HR), HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы — наиболее распространённый подтип, на который приходится 65-70% всех случаев рака молочной железы. В этой статье после одобрения FDA рассматриваются эффективность капивасертиба, его побочные эффекты и место в последовательности лечения в свете актуальных клинических данных.

Обсуждаются значение молекулярного тестирования для выбора лечения, место капивасертиба у пациентов с изменениями сигнальных путей PI3K/AKT/PTEN и влияние этой терапии на выживаемость и качество жизни.

Современные подходы к лечению HR-положительного, HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы

Лечение первой линии обычно включает эндокринную терапию в сочетании с ингибиторами CDK4/6. Однако выбор терапии второй линии после прогрессирования заболевания по-прежнему остаётся предметом обсуждения.

Одним из недавно разработанных таргетных препаратов, одобренных FDA 16 ноября 2023 года, является капивасертиб (Truqap) — перспективный вариант для пациентов с изменениями сигнальных путей PI3K/AKT/PTEN.

Механизм действия капивасертиба и сигнальные пути PI3K/AKT/PTEN

Изменения сигнальных путей PI3K/AKT/PTEN встречаются в 50% случаев HR-положительного рака молочной железы и играют ключевую роль в прогрессировании опухоли. В опубликованном в 2023 году исследовании CAPItello-291 было показано, что капивасертиб в сочетании с фулвестрантом увеличивает выживаемость без прогрессирования (PFS) на 4,2 месяца у пациентов с положительным статусом биомаркеров. При этом у пациентов с отрицательным статусом биомаркеров улучшение PFS не достигло статистической значимости.

Доза и клиническое применение

Капивасертиб применяется внутрь в дозе 400 mg в сутки, 4 дня в неделю, совместно с фулвестрантом. В клинических исследованиях эффективность была показана в следующих группах пациентов:

• Пациенты с изменениями PI3K/AKT/PTEN: у пациентов с положительным статусом биомаркеров комбинированная терапия с капивасертибом обеспечила значимое увеличение выживаемости без прогрессирования.

• Пациенты с прогрессированием после ингибиторов ароматазы и ингибиторов CDK4/6: капивасертиб можно рассматривать как вариант второй линии после лечения первой линии.

Качество жизни и побочные эффекты

В исследовании CAPItello-291 было показано, что на фоне терапии капивасертибом качество жизни может сохраняться дольше. Однако следующие распространённые побочные эффекты могут отрицательно влиять на приверженность лечению:

1. Диарея (77%): раннее применение противодиарейных средств, например лоперамида, может помочь контролировать этот симптом.

2. Гипергликемия (19%): у пациентов с диабетом необходимо тщательно контролировать уровень сахара в крови.

3. Кожная сыпь (56%): при тяжёлых кожных реакциях может потребоваться коррекция дозы.

Совместная работа специалистов разных профилей по контролю побочных эффектов может повысить эффективность лечения.

Последовательность лечения и альтернативы

Для пациентов с гормонорецептор-положительным (HR), HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после ингибитора CDK4/6, существуют различные варианты лечения. Выбор зависит от общего состояния пациента, ответа на предшествующую терапию и молекулярных характеристик опухоли. Возможны следующие подходы:

1. Сочетание эндокринной терапии с таргетными препаратами:

   • Ингибиторы PI3K: У пациентов с мутацией PIK3CA ингибиторы PI3K, например алпелисиб, могут применяться в сочетании с фулвестрантом. Эта комбинация эффективна для увеличения выживаемости без прогрессирования.
   • Ингибиторы AKT: У пациентов с изменениями сигнальных путей PI3K/AKT/PTEN ингибиторы AKT, например капивасертиб, могут применяться совместно с фулвестрантом. Эта комбинация представляется перспективной для увеличения выживаемости без прогрессирования.

2. Селективные деградаторы эстрогеновых рецепторов (SERD):

   • Элацестрант: У пациентов с мутацией ESR1 пероральный SERD элацестрант может применяться в виде монотерапии. В исследовании EMERALD было показано, что элацестрант увеличивает выживаемость без прогрессирования.

3. Ингибиторы mTOR:

   • Эверолимус: У пациентов без мутаций или при непригодности других таргетных методов может применяться комбинация эверолимуса с экземестаном. Её эффективность была показана в исследовании BOLERO-2.

4. Ингибиторы PARP:

   • Олапариб или талазопариб: У пациентов с мутацией BRCA1/2 ингибиторы PARP могут использоваться в виде монотерапии. Эти препараты воздействуют на механизмы восстановления ДНК, вызывая гибель опухолевых клеток.

5. Химиотерапия:

   • Если таргетная терапия не дала ответа или не подходит, можно рассмотреть монотерапию или комбинированные схемы химиотерапии. Варианты включают капецитабин, эрибулин, винорелбин и таксаны.

6. Иммунотерапия:

   • У пациентов с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или высокой мутационной нагрузкой опухоли (TMB-H) можно рассмотреть иммунотерапию, например пембролизумаб. Однако эффективность иммунотерапии при HR-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы ограничена.

7. Клинические исследования:

   • Участие в клинических исследованиях новых препаратов и комбинаций может быть вариантом для подходящих пациентов. Это открывает доступ к инновационному лечению.

При выборе лечения необходимо учитывать общее состояние пациента, ответ на предшествующую терапию, молекулярный профиль опухоли и профили побочных эффектов. Работа специалистов разных профилей и подробное обсуждение с пациентом имеют ключевое значение для выбора наиболее подходящей лечебной стратегии.

Заключение

Капивасертиб — эффективный вариант лечения, который значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования у пациентов с HR-положительным, HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы и изменениями сигнальных путей PI3K/AKT/PTEN. Однако при выборе терапии критически важно выполнять тестирование биомаркеров.