Das entdeckte Geheimnis gelöschter DNA – Es könnte das Immunsystem gegen Tumoren aktivieren

Ein Forschungsteam der University of Texas berichtete, mit einem neuen, auf einer biologischen Entdeckung beruhenden Wirkstoffkandidaten die Fähigkeit von Immunzellen zur Bekämpfung von Krebs gesteigert zu haben. Bei Melanomen, Blasenkrebs, Leukämie und Darmkrebs konnte dieses experimentelle Medikament in Mausmodellen das Tumorwachstum verlangsamen und das Überleben verlängern. Diese bemerkenswerte Studie erschien am 28. September 2023 in der Fachzeitschrift Cancer Cell.

Viele Krebsarten verlieren einen als 9p21 bezeichneten DNA-Abschnitt. Diese Deletion ist die häufigste genetische Veränderung in Form eines DNA-Verlusts und tritt bei bestimmten Krebsarten wie Melanom, Blasenkrebs, Mesotheliom und einigen Hirntumoren bei 25-50% auf. Wissenschaftler wissen seit Langem, dass Krebserkrankungen mit einer 9p21-Deletion für Patienten schlechtere Ergebnisse und eine Resistenz gegen Immuntherapien bedeuten.

Die Deletion wirkt unter anderem dadurch, dass sie den Krebs dazu anregt, eine toxische Verbindung namens MTA auszuschütten. Diese Verbindung verhindert, dass Krebszellen vom Immunsystem erkannt und zerstört werden, und beeinträchtigt zugleich die Wirksamkeit von Immuntherapien.

Der Onkologe Dr. Everett Stone, der diese Forschung leitete, erklärt: „In Tiermodellen senkt unser Medikament MTA auf normale Werte, und die Aktivität des Immunsystems kehrt zurück. Wir sehen viel mehr T-Zellen um den Tumor, und sie sind im Angriffsmodus. T-Zellen sind wichtige Immunzellen, die Tumorzellen erkennen und sie mit Enzymen füllen können, die sie von innen heraus zerstören.“

Dr. Stone stellt sich vor, das Medikament zusammen mit Immuntherapien einzusetzen.

Eine 9p21-Deletion führt zum Verlust einiger wichtiger Gene in Krebszellen. Beispielsweise geht ein Genpaar verloren, das Zellzyklusregulatoren produziert – Proteine, die dafür sorgen, dass gesunde Zellen langsam und gleichmäßig wachsen und sich teilen. Wenn diese Gene fehlen, können Zellen unkontrolliert wachsen. Dies kann Krebs auslösen. Außerdem wird ein weiteres Gen gelöscht, das ein Enzym zum Abbau des MTA-Toxins produziert. Laut Dr. Stone ermöglicht dieser Verlust Krebszellen, das Immunsystem außer Gefecht zu setzen.

„Wenn der Krebs diese beiden Gene verliert, verliert er die Bremsen, die normalerweise sein unkontrolliertes Wachstum verhindern. Gleichzeitig entwaffnet er die Polizei des Körpers. Dadurch wird er zu einer viel aggressiveren und bösartigeren Krebsform.“, sagt Dr. Stone.

Um den Wirkstoffkandidaten zu entwickeln, gingen Stone und seine Kollegen von einem körpereigenen Enzym aus, das den Abbau von MTA unterstützt, und fügten anschließend flexible Polymere hinzu.

Dr. Stone erklärt: „Es ist bereits ein sehr gutes Enzym, aber wir mussten es so optimieren, dass es länger im Körper verbleibt. Hätten wir nur das natürliche Enzym injiziert, wäre es innerhalb weniger Stunden ausgeschieden worden. Bei Mäusen blieb unsere modifizierte Version tagelang im Kreislauf; das ließ vermuten, dass sie beim Menschen noch länger bestehen könnte.“

Die Forscher planen weitere Sicherheitstests für ihr Medikament PEG-MTAP und suchen nach finanzieller Unterstützung, um es in klinische Studien am Menschen zu bringen.