Silinmiş DNA'nın Keşfesilen Sırrı – Bağışıklık Sistemini Tümöre Karşı Aktive Edebilir
Texas Üniversitesi'deki bir araştırma ekibi, biyolojik bir keşfe dayanarak geliştirdiği yeni bir ilaç adayı ile bağışıklık hücrelerinin kansere karşı savaşma yeteneğini arttırdıklarını bildirdi. Melanom, mesane kanseri, lösemi ve kolon kanseri gibi fare modellerinde, bu deneysel ilaç, tümörlerin büyümesini yavaşlatıp, yaşam süresini uzatabildi. Bu dikkat çekici araştırma, 28 Eylül 2023'te Cancer Cell dergisinde yayımlandı.
Birçok kanser, 9p21 olarak adlandırılan DNA bölgesini siler, bu da melanom, mesane kanseri, mezotelyoma ve bazı beyin kanserleri gibi belirli kanserlerde %25-50 arasında görülen en yaygın DNA silinmesi şeklindeki genetik değişimdir. Bilim insanları, 9p21 silme durumundaki kanserlerin, hastalar için daha kötü sonuçlar ve immünoterapilere karşı direnç anlamına geldiğini uzun zamandır biliyorlar.
Silme, kısmen kanseri MTA adında toksik bir bileşik pompalamaya teşvik ederek. Bu MTA adındaki bileşik, kanser hücrelerinin bağışıklık sistemi tarafından tespit edilip yok edilmesini engeller ve aynı zamanda immünoterapilerin etkinliğini engeller.
Çalışmanın 4 Önemli Bulgusu
- MTAP enzimini kodlayan aynı isimli MTAP geninin kaybı melanom ve idrar yolları kanserlerinde MTA seviyelerini ve immünoterapi başarısızlığını artırır.
- Tümör mikroçevresindeki fazla MTA, T hücrelerini bozar.
- MTAP geni silinmiş tümörlerine deneysel olarak geliştirilen PEG-MTAP enzimin uygulanması, T hücrelerine bağımlı olarak tümör büyümesini kontrol eder
- MTAP enzimi ve immünoterapi kombinasyon tedavisi, MTAP eksikliği olan kanserlerin tedavisinde etkili olabilir.
Bu araştırmayı yöneten Onkoloji Uzmanı Dr. Everett Stone, "Hayvan modellerinde, ilacımız MTA'yı normal seviyelere indiriyor ve bağışıklık sisteminin aktivitesi geri dönüyor. Tümör etrafında çok daha fazla T hücresi görüyoruz ve saldırı modundalar. T hücreleri, tümör hücrelerini tanıyabilen ve onları içten dışa doğru parçalayan enzimlerle doldurabilen önemli bir bağışıklık hücresi tipidir." diye belirtiyor.
Dr. Stone, ilacın immünoterapilerle birlikte kullanılmasını hayal ediyor.
9p21 silinmesi, kanser hücrelerinde bazı anahtar genlerin kaybına yol açar. Örneğin hücre döngüsü düzenleyicilerini üreten bir gen çifti kaybolur – bunlar, sağlıklı hücrelerin yavaş ve istikrarlı bir hızda büyümesini ve bölünmesini sağlayan proteinlerdir. Bu genler kaybolduğunda, hücreler kontrolsüz bir şekilde büyüyebilir. Bu da kanseri tetikleyebilir. Ayrıca MTA toksinini parçalayan bir enzim üreten bir başka gen de silinir. Dr. Stone'a göre, bu kayıp, kanser hücrelerinin bağışıklık sistemini devre dışı bırakma yeteneği kazanmasına olanak tanır.
"Kanser, bu iki geni kaybettiğinde, normalde kontrolsüz bir şekilde büyümesini engelleyen frenleri kaybeder. Ve aynı zamanda, vücudun polis gücünü silahsızlandırır. Böylece, çok daha agresif ve kötü huylu bir kanser türü haline gelir." diyor Dr. Stone.
İlacın adayını yaratmak için Stone ve meslektaşları, vücudun doğal olarak ürettiği ve daha sonra esnek polimerler eklediği MTA'yı parçalamak için yardımcı olan enzimle başladılar.
Dr. Stone, "Zaten çok iyi bir enzim, ama vücutta daha uzun süre dayanacak şekilde optimize etmemiz gerekiyordu. Sadece doğal enzimi enjekte etseydik, birkaç saat içinde elimine edilirdi. Farelerde, modifiye versiyonumuz günlerce dolaşımda kaldı; bu da insanlarda daha da uzun süre dayanacağını düşündürdü." şeklinde belirtiyor.
Araştırmacılar, PEG-MTAP adlı ilaçlarında daha fazla güvenlik testi yapmayı planlıyor ve insan klinik denemelerine götürmek için finansman arıyorlar.
Gjuka D, Adib E, Garrison K, Stone E, et al. Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine restores T cell function in MTAP-deficient tumors and reverses immunotherapy resistance. Cancer Cell. 28 Oct 2023
