Die Geheimnisse wirksamer T-Zellen gegen Krebs werden entschlüsselt: Neue Hoffnung für die Immuntherapie mit Tres

In der Krebsimmuntherapie wurden bedeutende Fortschritte erzielt, indem das Immunsystem Krebszellen aktiv erkennt und angreift. Dennoch haben viele auf Tumorziele ansprechende T-Zellen Schwierigkeiten, in der immunsuppressiven Tumormikroumgebung zu überleben.

Ein zentraler Schwerpunkt der aktuellen Krebsforschung besteht darin, die molekularen Strukturen von T-Zellen zu verstehen, die eine wirksame Immunantwort gegen Tumoren ermöglichen. Als neuen Ansatz entwickelten Wissenschaftler eine computergestützte Anwendung namens Modell für T-Zellen, die der Tumormikroumgebung standhalten (Tres = tumor resilient T cell).

Was ist das Tres-Modell?

Tres verwendet aus soliden, also aus Geweben oder Organen hervorgehenden Tumoren gewonnene einzelzelltranskriptomische Daten , um gegenüber immunsuppressiven Signalen wie TGF-beta, TRAIL und PGE2 widerstandsfähige T-Zell-Signaturen zu identifizieren . Durch die Analyse von Einzelzelldatensätzen kann das Tres-Modell die klinische Wirksamkeit von T-Zellen bei Immuncheckpoint-Inhibitoren und beim adoptiven Zelltransfer vorhersagen.

Das Tres-Modell kann in folgenden 4 Bereichen eingesetzt werden:

1. Suchen (Search): Mit dieser Funktion können Forschende abfragen, ob ein bestimmtes Gen ein positiver, unterstützender oder ein negativer, hemmender Marker in T-Zellen ist, die der Tumorumgebung standhalten. Damit lässt sich verstehen, wie sich das Gen auf die Widerstandsfähigkeit von T-Zellen in der Tumormikroumgebung auswirkt. Beispielsweise kann untersucht werden, ob T-Zellen widerstandsfähiger sind, wenn ein bestimmtes Gen aktiv ist.

2. Vorhersagen (Predict): Diese Funktion analysiert die Genexpressionsprofile von T-Zellen oder von mit T-Zellen angereicherten Proben, um die Widerstandsfähigkeit dieser Zellen in soliden Tumoren vorherzusagen. Durch die Eingabe genetischer Informationen über die T-Zellen können Forschende Vorhersagen darüber erhalten, wie diese Zellen in der Tumormikroumgebung funktionieren werden.

3. Priorisieren (Prioritize): Mit diesem Werkzeug können Forschende bestimmte Gensätze eingeben und Genmarker priorisieren, die in tumorresistenten T-Zellen eine wichtige Rolle spielen. Dies hilft festzustellen, welche Gene genauer untersucht und welche als mögliche Therapieziele weiterverfolgt werden sollten.

4. Bewerten (Evaluate): Mit dieser Funktion lässt sich prüfen, ob eine eingegebene Gensignatur die klinische Wirksamkeit von T-Zellen insbesondere bei Immuncheckpoint-Inhibitoren und adoptiver Zelltherapie vorhersagen kann. Dies ist wichtig, um die Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens bei bestimmten genetischen Profilen einzuschätzen und zu verstehen, welche Patienten auf solche Behandlungen besser ansprechen könnten.

Bei der Krebsbehandlung müssen T-Zellen zunächst die feindliche Umgebung des Tumors überwinden, um ihre Ziele zu erreichen. Viele T-Zellen überleben jedoch in der feindlichen Umgebung der Krebszellen nicht. Das neue Werkzeug Tres soll helfen, Biomarker zu identifizieren, die T-Zellen kennzeichnen, die dieser schwierigen Umgebung standhalten und weiterhin Krebszellen zerstören können.

Tres: Ein neues Werkzeug zur Vorhersage der Widerstandsfähigkeit von T-Zellen

Forschende des Center for Cancer Research (CCR) unter der Leitung des Krebsdatenwissenschaftlers Peng Jiang veröffentlichten im Mai 2022 ihre wissenschaftliche Arbeit über die Computeranwendung Tres, die die Genaktivität analysiert, um die Widerstandsfähigkeit von T-Zellen in der Tumorumgebung zu bestimmen, in der Zeitschrift Nature Medicine .

Entwicklung des Tres-Modells und klinische Anwendungen

Um das Tres-Modell zu entwickeln, verwendeten Trang Vu, Postdoktorandin in Jiangs Labor, und Yu Zhang, ein Gastdoktorand, Einzelzell-RNA-Transkriptome bestehender Patienten. Damit identifizierten sie T-Zellen mit Gensignaturen, die selbst unter dem Einfluss einer stark immunsuppressiven Tumorumgebung eine Vermehrung ermöglichen.

Vu und Zhang wendeten dieses Modell auf T-Zellen von Patienten mit Melanomen, Brust-, Lungen- oder Blutkrebs an und berechneten Widerstandsfähigkeitswerte, um vorherzusagen, wie gut die Zellen in der Tumorumgebung überleben. Es zeigte sich, dass Patienten mit den widerstandsfähigsten T-Zellen mit höherer Wahrscheinlichkeit besser auf eine Immuntherapie ansprachen. Die Werte sagten zudem die Ergebnisse bei Patienten, die verschiedene Immuntherapien erprobten, zutreffend voraus.

Das FIBP-Gen und die Verbesserung der T-Zell-Funktion

Jiang stellte außerdem fest, dass Tres dazu dienen kann, neue Regulatoren von T-Zellen und Ansatzpunkte zur Verbesserung der T-Zell-Funktion zu entdecken. Als Machbarkeitsnachweis identifizierte Jiangs Team einen Zusammenhang zwischen der Aktivität des Gens FIBP und der Widerstandsfähigkeit von T-Zellen. Durch das Abschalten dieses Gens verbesserten sie die Fähigkeit von T-Zellen, Krebszellen in Zellkulturen und bei Mäusen abzutöten. Dieser Befund zeigt, dass FIBP ein potenziell wichtiges Wirkstoffziel sein könnte .

Tres wird öffentlich zugänglich gemacht

Tres steht Wissenschaftlern online kostenlos zur Verfügung. Jiang erklärt, dass die Krebsforschungsgemeinschaft dieses Werkzeug zur Entdeckung neuer Biomarker nutzen kann. Das Werkzeug soll nützliche Erkenntnisse liefern, um bestehende Immuntherapien zu verbessern und neue Behandlungsoptionen zu entwickeln.