راز سلول‌های T مؤثر علیه سرطان آشکار می‌شود: امیدهای تازه ایمنی‌درمانی با Tres

در ایمنی‌درمانی سرطان، با وجود پیشرفت‌های مهم ناشی از شناسایی فعال سلول‌های سرطانی و حمله دستگاه ایمنی به آن‌ها، بسیاری از سلول‌های T پاسخ‌دهنده به اهداف توموری، برای زنده‌ماندن در ریز‌محیط تومور که دستگاه ایمنی را سرکوب می‌کند، دشواری دارند.

یکی از محورهای اصلی پژوهش فعلی سرطان، درک ساختارهای مولکولی سلول‌های T است که پاسخ ایمنی مؤثر علیه تومور فراهم می‌کنند. دانشمندان به‌عنوان رویکردی جدید، یک برنامه محاسباتی به نام مدل سلول T تاب‌آور در برابر ریز‌محیط تومور (Tres= tumor resilient T cell) توسعه داده‌اند.

مدل Tres چیست؟

Tres با استفاده از داده‌های ترنسکریپتومیک تک‌سلولی به‌دست‌آمده از تومورهای جامد با منشأ بافت و عضو، با بررسی پیام‌هایی مانند TGF-beta، TRAIL و PGE2، امضاهای سلول‌های T مقاوم به پیام‌های سرکوب‌کننده ایمنی را شناسایی می‌کند. مدل Tres با تحلیل مجموعه‌داده‌های تک‌سلولی می‌تواند اثربخشی بالینی سلول‌های T را در حوزه مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی و انتقال انتخابی سلول پیش‌بینی کند.

مدل Tres در این 4 حوزه قابل‌استفاده است:

1. جست‌وجو (Search): این ویژگی به پژوهشگران اجازه می‌دهد بپرسند آیا یک ژن مشخص در سلول‌های T مقاوم به محیط تومور، نشانگر مثبت یا تقویت‌کننده است یا نشانگر منفی و مهارکننده. این کار برای درک اثر ژن بر تاب‌آوری سلول T در ریز‌محیط تومور استفاده می‌شود؛ برای مثال، برای تعیین اینکه هنگام فعال‌بودن یک ژن، سلول‌های T مقاوم‌ترند یا نه.

2. پیش‌بینی (Predict): این تابع با تحلیل نمایه بیان ژن سلول‌های T یا نمونه‌های غنی‌شده از سلول T، تاب‌آوری آن‌ها در تومورهای جامد را پیش‌بینی می‌کند. پژوهشگران با واردکردن اطلاعات ژنتیکی سلول‌های T می‌توانند پیش‌بینی کنند این سلول‌ها در ریز‌محیط تومور چگونه عمل خواهند کرد.

3. اولویت‌بندی (Prioritize): این ابزار با ورود مجموعه‌های ژنی مشخص، به پژوهشگران برای اولویت‌بندی نشانگرهای ژنی مهم در سلول‌های T مقاوم به تومور کمک می‌کند. برای تعیین ژن‌های نیازمند بررسی بیشتر و درک اینکه کدام ژن‌ها باید به‌عنوان هدف درمانی بالقوه دنبال شوند، به کار می‌رود.

4. ارزیابی (Evaluate): این تابع برای آزمودن این موضوع است که آیا امضای ژنی واردشده می‌تواند اثربخشی بالینی سلول T، به‌ویژه در مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی و سلول‌درمانی انتخابی، را پیش‌بینی کند. این کار برای ارزیابی احتمال پاسخ درمانی نمایه‌های ژنتیکی مشخص و شناخت بیماران با پاسخ بهتر به این درمان‌ها مهم است.

در درمان سرطان، سلول‌های T ابتدا باید از محیط خصمانه تومور عبور کنند و به اهداف خود برسند. اما بسیاری در محیط خصمانه اطراف سلول‌های سرطانی زنده نمی‌مانند. ابزار جدید مدل Tres به شناسایی زیست‌نشانگرهای مشخص‌کننده سلول‌های T کمک خواهد کرد که در این محیط دشوار تاب می‌آورند و به نابودکردن سلول‌های سرطانی ادامه می‌دهند.

Tres: ابزاری جدید برای پیش‌بینی تاب‌آوری سلول‌های T

پژوهشگران Center for Cancer Research (CCR) به رهبری Peng Jiang، متخصص علم داده سرطان، مطالعه علمی برنامه رایانه‌ای Tres را که با تحلیل فعالیت ژن، تاب‌آوری سلول‌های T در محیط تومور را تعیین می‌کند، در مه 2022 در مجله Nature Medicine منتشر کردند.

ساخت مدل Tres و کاربردهای بالینی آن

برای ساخت مدل Tres، پژوهشگر پسادکتری آزمایشگاه Jiang، یعنی Trang Vu، و دانشجوی دکتری مهمان Yu Zhang، با استفاده از ترنسکریپتوم‌های تک‌سلولی مولکول RNA بیماران موجود، سلول‌های T دارای امضاهای ژنی را شناسایی کردند که حتی در مواجهه با محیط توموری با سرکوب ایمنی شدید هم می‌توانستند تکثیر شوند.

Vu و Zhang با استفاده از این مدل روی سلول‌های T بیماران مبتلا به ملانوما، سرطان پستان، ریه یا خون، امتیازهای تاب‌آوری محاسبه کردند تا پیش‌بینی کنند سلول‌ها چقدر خوب در محیط تومور زنده می‌مانند. مشخص شد بیماران دارای تاب‌آورترین سلول‌های T، احتمال پاسخ بهتر به ایمنی‌درمانی بیشتری داشتند و امتیازهای تاب‌آوری، پیامد بیمارانِ آزمایش‌کننده ایمنی‌درمانی‌های مختلف را درست پیش‌بینی می‌کردند.

ژن FIBP و تقویت عملکرد سلول T

Jiang همچنین دریافت که می‌توان از Tres برای کشف تنظیم‌کننده‌های جدید سلول T و یافتن اهدافی برای تقویت عملکرد سلول T استفاده کرد. برای اثبات اصل رویکرد، گروه Jiang فعالیت ژنی به نام FIBP را با تاب‌آوری سلول T مرتبط یافت و با خاموش‌کردن این ژن، توانایی سلول‌های T را در کشتن سلول سرطانی در کشت سلولی و موش افزایش داد. این یافته نشان می‌دهد FIBP ممکن است هدف دارویی مهمی باشد.

ارائه Tres برای استفاده عمومی

Tres برای استفاده دانشمندان به‌صورت آنلاین و رایگان در دسترس است. Jiang می‌گوید جامعه پژوهشی سرطان می‌تواند از این ابزار برای کشف زیست‌نشانگرهای جدید استفاده کند. امید است ابزار، بینش‌های مفیدی برای بهبود ایمنی‌درمانی‌های موجود و توسعه گزینه‌های درمانی جدید فراهم کند.