Раскрываются секреты эффективных против рака Т-клеток: новые надежды в иммунотерапии с Tres

В иммунотерапии рака, несмотря на значительный прогресс в активном распознавании и атаке раковых клеток иммунной системой, многим Т-клеткам, реагирующим на опухолевые мишени, трудно выживать в подавляющем иммунную систему микроокружении опухоли .

Одна из главных задач современных исследований рака — понять молекулярное устройство Т-клеток, обеспечивающих эффективный иммунный ответ против опухоли. В качестве нового подхода учёные разработали вычислительное приложение — модель Т-клеток, устойчивых к опухолевому микроокружению (Tres = tumor resilient T cell).

Что такое модель Tres?

Tres использует полученные из солидных опухолей, то есть опухолей тканей и органов, одноклеточные транскриптомные данные , чтобы в условиях иммуносупрессивных сигналов, таких как TGF-beta, TRAIL и PGE2, определять сигнатуры устойчивых Т-клеток . Анализируя одноклеточные наборы данных, модель Tres может прогнозировать клиническую эффективность Т-клеток при применении ингибиторов иммунных контрольных точек и адоптивного переноса клеток.

Модель Tres можно использовать в 4 областях:

1. Поиск (Search): эта функция позволяет исследователям узнать, является ли определённый ген положительным, то есть поддерживающим, или отрицательным, то есть препятствующим, маркером Т-клеток, устойчивых к опухолевой среде. Её используют, чтобы понять влияние гена на устойчивость Т-клеток в микроокружении опухоли. Например, можно определить, становятся ли Т-клетки более устойчивыми, когда определённый ген активен.

2. Прогнозирование (Predict): функция анализирует профили экспрессии генов Т-клеток или обогащённых ими образцов и прогнозирует устойчивость этих клеток в солидных опухолях. Введя генетическую информацию Т-клеток, исследователи могут получить прогноз того, насколько успешно клетки будут действовать в опухолевом микроокружении.

3. Приоритизация (Prioritize): этот инструмент помогает исследователям, вводящим определённые наборы генов, расставлять приоритеты среди генетических маркеров, играющих важную роль в устойчивых к опухоли Т-клетках. Его используют, чтобы определить, какие гены требуют дальнейшего изучения и какие следует рассматривать как потенциальные терапевтические мишени.

4. Оценка (Evaluate): функция проверяет, способна ли введённая генная сигнатура прогнозировать клиническую эффективность Т-клеток, особенно при лечении ингибиторами иммунных контрольных точек и адоптивной клеточной терапией. Это важно для оценки вероятности ответа на лечение при определённых генетических профилях и понимания того, какие пациенты могут лучше ответить на такие методы.

При лечении рака Т-клеткам прежде всего необходимо преодолеть враждебную опухолевую среду и достичь своих мишеней. Но многие Т-клетки не выживают в этой среде, окружающей раковые клетки. Новый инструмент, модель Tres, поможет выявить биомаркеры, отличающие Т-клетки, которые устойчивы к таким тяжёлым условиям и способны продолжать уничтожать раковые клетки.

Tres: новый инструмент для прогнозирования устойчивости Т-клеток

Исследователи Center for Cancer Research (CCR) под руководством специалиста по онкологическим данным Peng Jiang опубликовали научную работу о компьютерном приложении Tres, анализирующем активность генов для определения устойчивости Т-клеток в опухолевой среде, в мае 2022 года в журнале Nature Medicine .

Создание модели Tres и её клиническое применение

Для создания модели Tres постдокторант лаборатории Jiang Trang Vu и приглашённый аспирант Yu Zhang использовали одноклеточные транскриптомы РНК имеющихся пациентов и выявили Т-клетки с генными сигнатурами, позволяющими размножаться даже в выраженно иммуносупрессивной опухолевой среде.

Применив модель к Т-клеткам пациентов с меланомой, раком молочной железы, лёгкого или крови, Vu и Zhang рассчитали показатели устойчивости, прогнозирующие способность клеток выживать в опухолевой среде. Оказалось, что пациенты с наиболее устойчивыми Т-клетками чаще лучше отвечали на иммунотерапию, а показатели устойчивости точно прогнозировали исходы у пациентов, участвовавших в испытаниях разных видов иммунотерапии.

Ген FIBP и усиление функции Т-клеток

Кроме того, Jiang обнаружил, что Tres можно использовать для поиска новых регуляторов Т-клеток и мишеней, воздействие на которые усиливает их функцию. Для подтверждения принципа команда Jiang обнаружила связь активности гена FIBP с устойчивостью Т-клеток; выключение этого гена усилило способность Т-клеток уничтожать раковые клетки в культуре клеток и у мышей. Это показывает, что FIBP потенциально может стать важной лекарственной мишенью .

Предоставление Tres для общего пользования

Tres бесплатно доступен учёным онлайн . Jiang отмечает, что онкологическое исследовательское сообщество может использовать этот инструмент для открытия новых биомаркеров. Ожидается, что он даст полезные сведения для совершенствования имеющейся иммунотерапии и разработки новых вариантов лечения.