კიბოს წინააღმდეგ ეფექტიანი T უჯრედების საიდუმლო იხსნება: ახალი იმედი იმუნოთერაპიაში Tres-ით

კიბოს იმუნოთერაპიაში მიუხედავად იმუნური სისტემის მიერ კიბოს უჯრედების აქტიური ამოცნობისა და შეტევის გზით მიღწეული მნიშვნელოვანი პროგრესისა, სიმსივნურ სამიზნეებზე რეაგირებად მრავალ T უჯრედს იმუნური სისტემის დამთრგუნველ სიმსივნის მიკროგარემოში გადარჩენა უჭირს.

კიბოს თანამედროვე კვლევების ერთ-ერთი მთავარი მიზანია სიმსივნის წინააღმდეგ ეფექტიანი იმუნური პასუხის მქონე T უჯრედების მოლეკულური სტრუქტურის გაგება. ახალი მიდგომის სახით მეცნიერებმა შექმნეს გამოთვლითი აპლიკაცია — სიმსივნის მიკროგარემოსადმი გამძლე T უჯრედების მოდელი (Tres = tumor resilient T cell).

რა არის Tres მოდელი?

Tres მყარი (ქსოვილოვანი, ორგანული წარმოშობის) სიმსივნეებიდან მიღებულ ერთუჯრედიან ტრანსკრიპტომულ მონაცემებს იყენებს და TGF-beta-ს, TRAIL-ისა და PGE2-ის მსგავს იმუნოდამთრგუნველი სიგნალებისადმი გამძლე T უჯრედების ხელწერებს ავლენს. ერთუჯრედიანი მონაცემთა ნაკრებების ანალიზით Tres-ს შეუძლია T უჯრედების კლინიკური ეფექტიანობის პროგნოზირება იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებისა და ადოპტიური უჯრედული გადატანის სფეროში.

Tres მოდელის გამოყენება შემდეგ 4 სფეროში შეიძლება:

1. ძებნა (Search): ეს ფუნქცია მკვლევრებს საშუალებას აძლევს შეამოწმონ, არის თუ არა კონკრეტული გენი სიმსივნური გარემოსადმი გამძლე T უჯრედებში დადებითი (ხელშემწყობი) ან უარყოფითი (შემაფერხებელი) მარკერი. იგი გენის გავლენის გასაგებად გამოიყენება T უჯრედების გამძლეობაზე სიმსივნის მიკროგარემოში. მაგალითად, შეიძლება დადგინდეს, უფრო გამძლეა თუ არა T უჯრედები გენის აქტივობისას.

2. პროგნოზირება (Predict): ეს ფუნქცია T უჯრედების ან მათით გამდიდრებული ნიმუშების გენური ექსპრესიის პროფილების ანალიზით მყარ სიმსივნეებში ამ უჯრედების გამძლეობას პროგნოზირებს. გენეტიკური ინფორმაციის შეყვანით მკვლევრებს შეუძლიათ შეაფასონ, როგორ იმოქმედებს T უჯრედები სიმსივნის მიკროგარემოში.

3. პრიორიტეტების განსაზღვრა (Prioritize): კონკრეტული გენური ნაკრებების შეყვანით ეს ინსტრუმენტი მკვლევრებს ეხმარება პრიორიტეტი მიანიჭონ მარკერებს, რომლებიც სიმსივნისადმი გამძლე T უჯრედებში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. იგი გამოიყენება იმის დასადგენად, რომელი გენების მეტი შესწავლაა საჭირო და რომლებს უნდა მიექცეს ყურადღება შესაძლო სამკურნალო სამიზნეებად.

4. შეფასება (Evaluate): ფუნქცია ამოწმებს, შეუძლია თუ არა შეყვანილ გენურ ხელწერას T უჯრედების კლინიკური ეფექტიანობის პროგნოზირება, განსაკუთრებით იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებისა და ადოპტიური უჯრედული თერაპიის დროს. ეს მნიშვნელოვანია კონკრეტული გენეტიკური პროფილების მკურნალობაზე პასუხის ალბათობის შესაფასებლად და იმის გასაგებად, რომელი პაციენტები უპასუხებენ უკეთ.

კიბოს მკურნალობისას T უჯრედებმა სამიზნემდე მისაღწევად ჯერ სიმსივნის მტრული გარემო უნდა გადალახოს. თუმცა ბევრი მათგანი კიბოს უჯრედების გარემომცველ მტრულ სივრცეში ვერ გადარჩება. ახალი Tres ინსტრუმენტი დაგვეხმარება ისეთი T უჯრედების მარკერების გამოვლენაში, რომლებიც ამ რთულ გარემოს უძლებს და კიბოს უჯრედების განადგურებას აგრძელებს.

Tres: ახალი ინსტრუმენტი T უჯრედების გამძლეობის პროგნოზირებისთვის

კიბოს მონაცემთა მეცნიერის Peng Jiang-ის ხელმძღვანელობით Center for Cancer Research-ის (CCR) მკვლევრებმა T უჯრედების სიმსივნურ გარემოში გამძლეობის დასადგენად გენურ აქტივობაზე დაფუძნებული Tres აპლიკაციის კვლევა 2022 წლის მაისში Nature Medicine ჟურნალში გამოაქვეყნეს.

Tres მოდელის შექმნა და კლინიკური გამოყენება

მოდელის შესაქმნელად Jiang-ის ლაბორატორიის პოსტდოქტორანტმა Trang Vu-მ და მოწვეულმა დოქტორანტმა Yu Zhang-მა პაციენტების ერთუჯრედიანი RNA ტრანსკრიპტომებით გამოავლინეს ისეთი გენური ხელწერის მქონე T უჯრედები, რომლებსაც ძლიერ იმუნოდამთრგუნველ სიმსივნურ გარემოშიც გამრავლება შეუძლია.

მელანომის, ძუძუს, ფილტვის ან სისხლის კიბოს მქონე პაციენტების T უჯრედებზე მოდელის გამოყენებით Vu-მ და Zhang-მა გამძლეობის ქულები გამოთვალეს, რათა სიმსივნურ გარემოში მათი გადარჩენა შეეფასებინათ. ყველაზე გამძლე T უჯრედების მქონე პაციენტები იმუნოთერაპიას უკეთ პასუხობდნენ, ხოლო ქულები სხვადასხვა იმუნოთერაპიის მიმღებ პაციენტთა შედეგებს ზუსტად პროგნოზირებდა.

FIBP გენი და T უჯრედის ფუნქციის გაძლიერება

Jiang-მა ასევე აღმოაჩინა, რომ Tres შეიძლება ახალი T უჯრედული რეგულატორების აღმოსაჩენად და მათი ფუნქციის გასაძლიერებელი სამიზნეების საპოვნელად გამოიყენონ. პრინციპის დასამტკიცებლად მისმა გუნდმა FIBP გენის აქტივობა T უჯრედების გამძლეობას დაუკავშირა და მისი გამორთვით უჯრედულ კულტურასა და თაგვებში კიბოს უჯრედების მოკვლის უნარი გააძლიერა. ეს შედეგი აჩვენებს, რომ FIBP გენი შესაძლოა მნიშვნელოვანი მედიკამენტური სამიზნე იყოს.

Tres-ის საჯაროდ ხელმისაწვდომობა

Tres მეცნიერებისთვის ონლაინ უფასოდ არის ხელმისაწვდომი. Jiang აღნიშნავს, რომ კიბოს კვლევის საზოგადოებას ამ ინსტრუმენტის გამოყენება ახალი ბიომარკერების აღმოსაჩენად შეუძლია. იმედი აქვთ, რომ იგი არსებული იმუნოთერაპიის გაუმჯობესებისა და ახალი მკურნალობის ვარიანტების შექმნისთვის სასარგებლო მიგნებებს მოგვცემს.