Xərçəngə qarşı təsirli T-hüceyrələrin sirləri açılır: Tres ilə immunoterapiyada yeni ümidlər

Xərçəng immunoterapiyasında immun sisteminin xərçəng hüceyrələrini fəal şəkildə tanıyıb onlara hücum etməsi ilə əldə edilən mühüm irəliləyişlərə baxmayaraq, şiş hədəflərinə cavab verən bir çox T-hüceyrəsi immun sistemini zəiflədən şiş mikromühitində sağ qalmaqda çətinlik çəkir.

Müasir xərçəng tədqiqatlarının əsas diqqət mərkəzlərindən biri şişə qarşı təsirli immun cavab yaradan T-hüceyrələrin molekulyar quruluşunu anlamaqdır. Alimlər yeni yanaşma kimi şiş mikromühitinə davamlı T-hüceyrələri (Tres= tumor resilient T cell) modeli adlanan hesablama tətbiqi hazırlayıblar.

Tres modeli nədir?

Tres solid (toxuma və orqan mənşəli) şişlərdən alınmış təkhüceyrəli transkriptomik məlumatlardan istifadə edərək TGF-beta, TRAIL və PGE2 kimi immuniteti zəiflədən siqnallara davamlı T-hüceyrələrin imzalarını müəyyən edir. Təkhüceyrəli məlumat dəstlərini təhlil edən Tres modeli immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları və adoptiv hüceyrə köçürülməsi sahəsində T-hüceyrələrin klinik effektivliyini proqnozlaşdıra bilər.

Tres modeli bu 4 sahədə istifadə oluna bilər:

1. Axtarış (Search): Bu xüsusiyyət tədqiqatçılara müəyyən genin şiş mühitinə davamlı T-hüceyrələrdə müsbət (dəstəkləyici), yoxsa mənfi (əngəlləyici) marker olduğunu sorğulamağa imkan verir. Bu, genin T-hüceyrələrin şiş mikromühitindəki davamlılığına təsirini anlamaq üçün istifadə edilir. Məsələn, müəyyən gen aktiv olduqda T-hüceyrələrin daha davamlı olub-olmadığını müəyyənləşdirmək üçün istifadə oluna bilər.

2. Proqnozlaşdırma (Predict): Bu funksiya T-hüceyrələrin və ya T-hüceyrələrlə zənginləşdirilmiş nümunələrin gen ifadəsi profillərini təhlil edərək həmin hüceyrələrin solid şişlərdə davamlılığını proqnozlaşdırmağa yarayır. Tədqiqatçılar T-hüceyrələrin genetik məlumatını daxil etməklə onların şiş mikromühitində necə fəaliyyət göstərəcəyinə dair proqnozlar əldə edə bilərlər.

3. Prioritetləşdirmə (Prioritize): Bu alət tədqiqatçılara müəyyən gen dəstlərini daxil etməklə şişə davamlı T-hüceyrələrdə mühüm rol oynayan gen markerlərinə prioritet verməyə kömək edir. Bu, hansı genlərin daha çox araşdırılmalı olduğunu müəyyənləşdirmək və potensial müalicə hədəfləri kimi hansı genlərin izlənməli olduğunu anlamaq üçün istifadə olunur.

4. Qiymətləndirmə (Evaluate): Bu funksiya daxil edilmiş gen imzasının T-hüceyrələrin, xüsusən immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları və adoptiv hüceyrə terapiyasında, klinik effektivliyini proqnozlaşdırıb-proqnozlaşdıra bilmədiyini yoxlamaq üçün istifadə olunur. Bu, müəyyən genetik profillərin müalicəyə cavab vermə ehtimalını qiymətləndirmək və hansı xəstələrin bu müalicələrə daha yaxşı cavab verəcəyini anlamaq baxımından əhəmiyyətlidir.

Xərçəng müalicəsində T-hüceyrələr hədəflərinə çatmaq üçün əvvəlcə şişin əlverişsiz mühitini aşmalıdır. Lakin bir çox T-hüceyrə xərçəng hüceyrələrini əhatə edən bu əlverişsiz mühitdə sağ qala bilmir. Yeni alət olan Tres modeli çətin mühitə davamlı olub xərçəng hüceyrələrini məhv etməyə davam edə bilən T-hüceyrələri göstərən biomarkerlərin müəyyənləşdirilməsinə kömək edəcək.

Tres: T-hüceyrələrin davamlılığını proqnozlaşdıran yeni alət

Xərçəng üzrə məlumat elmi mütəxəssisi Peng Jiang-ın rəhbərlik etdiyi Center for Cancer Research (CCR) tədqiqatçıları T-hüceyrələrin şiş mühitində davamlılığını müəyyənləşdirmək üçün gen fəallığını təhlil edən Tres adlı kompüter tətbiqi barədə elmi araşdırmalarını 2022-ci ilin mayında Nature Medicine jurnalında dərc ediblər.

Tres modelinin yaradılması və klinik tətbiqləri

Tres modelini yaratmaq üçün Jiang-ın laboratoriyasındakı postdoktoral tədqiqatçı Trang Vu və qonaq doktorant Yu Zhang mövcud xəstələrin təkhüceyrəli RNA molekulu transkriptomlarından istifadə edərək hətta immuniteti güclü şəkildə zəiflədən şiş mühitinə məruz qaldıqda da çoxala bilən gen imzalarına malik T-hüceyrələri müəyyən etdilər.

Modeli melanoma, süd vəzi, ağciyər və ya qan xərçəngi olan xəstələrin T-hüceyrələrinə tətbiq edən Vu və Zhang hüceyrələrin şiş mühitində nə dərəcədə yaxşı sağ qaldığını proqnozlaşdırmaq üçün davamlılıq balları hesabladılar. Ən davamlı T-hüceyrələrə malik xəstələrin immunoterapiyaya daha yaxşı cavab vermə ehtimalının yüksək olduğu və davamlılıq ballarının müxtəlif immunoterapiyalar sınaqdan keçirilən xəstələrdə nəticələri düzgün proqnozlaşdırdığı müəyyən edildi.

FIBP geni və T-hüceyrə funksiyasının artırılması

Jiang həmçinin Tres-in yeni T-hüceyrə tənzimləyicilərini kəşf etmək və T-hüceyrə funksiyasını artırmaq üçün hədəflənə biləcək nöqtələri tapmaqda istifadə oluna biləcəyini müəyyən etdi. Prinsipi sübut etmək üçün Jiang-ın komandası FIBP adlı genin fəallığının T-hüceyrələrin davamlılığı ilə əlaqəsini aşkar etdi və bu geni söndürməklə T-hüceyrələrin hüceyrə kulturasında və siçanlarda xərçəng hüceyrələrini öldürmə qabiliyyətini artırdı. Bu tapıntı FIBP geninin potensial olaraq mühüm dərman hədəfi ola biləcəyini göstərir.

Tres-in ictimai istifadəyə verilməsi

Tres alimlərin istifadəsi üçün onlayn pulsuz təqdim olunur. Jiang bu alətdən xərçəng tədqiqatçıları icmasının yeni biomarkerləri kəşf etmək üçün istifadə edə biləcəyini bildirir. Alətin mövcud immunoterapiyaların yaxşılaşdırılması və yeni müalicə seçimlərinin hazırlanması üçün faydalı anlayışlar verməsi ümid edilir.