Eine neue Ära der Behandlung von HER2-negativem Magenkrebs mit Zolbetuximab

Magenkrebs ist weltweit die fünfthäufigste diagnostizierte Krebsart; in den letzten Jahren wurde eine Zunahme seiner Häufigkeit beobachtet. Da er in frühen Stadien meist nur wenige Beschwerden verursacht, wird er häufig erst in fortgeschrittenem oder metastasiertem Stadium (Stadium 4) diagnostiziert. Nach Angaben des US-amerikanischen National Cancer Institute beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate bei metastasiertem Magenkrebs lediglich 7%. Deshalb wächst der dringende Bedarf an Erstlinienoptionen für Patienten mit HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem und nicht operativ entfernbarem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.

Zolbetuximab: Neue Hoffnung

Zolbetuximab ist ein experimenteller monoklonaler Antikörper gegen die Isoform 2 von Claudin-18 (CLDN18.2). Er wird für die Behandlung von Magen-Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht. 2016 erwarb das Pharmaunternehmen Astellas durch den Kauf von Ganymed die Rechte an Zolbetuximab. Mit Stand November 2021 befand sich das Medikament bei Magenkrebs in klinischen Studien der Phase III.

Die GLOW-Studie: Methoden und Ergebnisse

In der am 31. Juli 2023 in Nature Medicine veröffentlichten internationalen Phase-III-Studie GLOW untersuchten die Forscher insgesamt 507 Patienten. Diese waren zuvor unbehandelt und hatten ein HER2-negatives, nicht operables fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, das CLDN18.2 exprimierte. Die Patienten wurden zufällig zwei Gruppen zugeteilt: Sie erhielten entweder Zolbetuximab mit einer Chemotherapie aus Capecitabin und Oxaliplatin (CAPOX) oder CAPOX mit Placebo.

Die Studie wurde zwischen November 2018 und Februar 2022 in 166 Zentren in 18 Ländern durchgeführt.

• Die Forscher stellten fest, dass Zolbetuximab mit CAPOX gegenüber Placebo mit CAPOX das progressionsfreie Überleben deutlich verbesserte.
• Zolbetuximab mit CAPOX senkte das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung oder Tod um 31%.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Zolbetuximab-Gruppe 8,2 Monate und in der Placebogruppe 6,8 Monate.
• Das mediane Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit Zolbetuximab 14,4 Monate, gegenüber 12,2 Monaten bei Patienten mit Placebo und CAPOX.
• Darüber hinaus verdoppelte die Ergänzung der Standardchemotherapie (CAPOX) durch Zolbetuximab die Wahrscheinlichkeit, dass die Erkrankung der Patienten über 2 Jahre nicht fortschritt. Unter Zolbetuximab lag diese Wahrscheinlichkeit bei 14%, unter Placebo lediglich bei 7%.

Nebenwirkungen

Zolbetuximab ist ein intravenös verabreichter monoklonaler Antikörper. Er bindet an CLDN18.2, tötet Krebszellen direkt ab und aktiviert das Immunsystem. Als behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurden am häufigsten Übelkeit, Erbrechen und verminderter Appetit berichtet.

Fazit: Fortschritte auf dem Weg zu einer neuen Behandlung

Nach der Veröffentlichung der Ergebnisse von GLOW und SPOTLIGHT gewährte die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) dem Antrag des Herstellers auf eine biologische Zulassung von Zolbetuximab eine vorrangige Prüfung und setzte den 12. Januar 2024 als angestrebten Entscheidungstermin fest.

Im Falle einer Zulassung könnte Zolbetuximab für zuvor unbehandelte Patienten in den USA mit HER2-negativem, CLDN18.2-positivem fortgeschrittenem Magenkrebs oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs die erste zielgerichtete Therapie sein.

Die Ergebnisse zweier großer Studien zeigen nun, dass Zolbetuximab bei CLDN 18.2-positivem Magenkrebs einen bedeutsamen Überlebensvorteil bietet.

Dies könnte eine wichtige Behandlungslücke bei Magenkrebs und Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs mit HER2-negativem Status und geringer PD-L1-Expression schließen und die Überlebenszeit verlängern.