Zolbetuximab ile HER2-Negatif Mide Kanseri Tedavisinde Yeni Bir Dönem
Mide kanseri, dünya genelinde en sık teşhis edilen beşinci kanser türüdür ve son yıllarda sıklığında bir artış gözlenmektedir. Erken evrelerde genellikle az belirti gösteren bu kanser türü, çoğu zaman ilerlemiş veya metastatik (4. evre) hale geldiğinde teşhis edilir. ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'ne göre, metastatik mide kanseri olan hastaların 5 yıllık sağkalım oranı yalnızca %7'dir. Bu bağlamda, HER2-negatif, bölgesel olarak ileri evre ve cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik mide veya mide-yemek borusu bileşke adenokarsinomu olan hastalar için ilk basamak tedavi seçeneklerine olan acil ihtiyaç giderek artmaktadır.
Mide kanseri ve mide-yemek borusu bileşke adenokarsinomu hastaları için mevcut olan hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) seçenekleri oldukça sınırlıdır. PD-L1 proteini ifade eden tümörleri olan hastalar immünoterapi ile, HER2-pozitif tümörleri olan hastalar ise trastuzumab veya trastuzumab deruxtecan ile tedavi edilebilir. Ancak, HER2-negatif tümörleri olan hastalar, bu iki tedavi kategorisine de tam olarak uymayabilir veya hedefe yönelik tedaviler alamayabilir. Fakat bu hastalar genellikle, normalde mide mukozası hücrelerinde bulunan ve mide kanseri geliştikçe daha fazla ifade edilen CLDN18.2 seviyelerine sahiptir.
Zolbetuximab: Yeni Bir Umut
Zolbetuximab, Claudin-18'in isoform 2'sine (CLDN18.2) karşı geliştirilmiş deneysel bir monoklonal antikordur. Bu antikor, mide-bağırsak ve pankreas kanserlerinin tedavisi için araştırılmaktadır. 2016 yılında Astellas ilaç firması, Ganymed'i satın alarak zolbetuximabın haklarını elde etmiştir. Kasım 2021 itibarıyla, ilaç mide kanseri için faz III klinik denemelerdeydi.
GLOW Çalışması: Yöntemler ve Bulgular
31 Temmuz 2023'te Nature Medicine dergisinde yayımlanan uluslararası Faz III GLOW çalışması kapsamında, araştırmacılar toplamda 507 hastayı incelemiştir. Bu hastalar daha önce herhangi bir tedavi görmemiş, HER2-negatif, cerrahi müdahaleye uygun olmayan ileri evre veya metastatik mide kanseri ya da mide-yemek borusu bileşke adenokarsinomu teşhisi almış ve CLDN18.2 proteinini ifade eden bireylerdir. Hastalar, ya zolbetuximab ile birlikte kapesitabin ve oksaliplatin içeren kemoterapi (CAPOX) alacakları ya da yalnızca CAPOX ve plasebo alacakları şeklinde rastgele iki gruba ayrılmıştır.
Çalışma, Kasım 2018 ile Şubat 2022 arasında 18 ülkede 166 merkezde yürütüldü.
- Araştırmacılar, zolbetuximab ile CAPOX'un, plasebo ile CAPOX'a göre progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalımı önemli ölçüde artırdığını keşfettiler.
- Zolbetuximab ile CAPOX, hastalığın ilerlemesi veya yaşam kaybı riskini %31 oranında azalttı.
- Ortanca progresyonsuz sağkalım, zolbetuximab grubunda 8,2 ay iken plasebo grubunda 6,8 aydı.
- Zolbetuximab tedavisi alan hastaların ortanca genel sağkalım süresi 14,4 ay iken, plasebo ile CAPOX tedavisi alan hastalarda bu süre 12,2 aydır.
- Ayrıca, zolbetuximabın standart kemoterapiye (CAPOX) eklenmesiyle, hastaların 2 yıl boyunca hastalığın ilerlemesini yaşamama olasılığı iki katına çıkmıştır. Zolbetuximab tedavisi alan hastalarda bu olasılık %14 iken, plasebo alan hastalarda yalnızca %7 olarak kaydedilmiştir.
Ayrı bir çalışmada, uluslararası faz III SPOTLIGHT denemesi — Shitara ve arkadaşları tarafından The Lancet'te yakın zamanda yayınlanmıştır — araştırmacılar, modifiye folinik asit veya levofolinat, florourasil ve oksaliplatin (mFOLFOX) içeren farklı bir kemoterapi rejimi ile zolbetuximab alan hastalar için güçlü sağkalım sonuçları tanımlamışlardır.
Yan Etkiler
Zolbetuximab, intravenöz yolla verilen bir monoklonal antikordur ve CLDN18.2'ye bağlanarak kanser hücrelerini doğrudan öldürür ve bağışıklık sistemini harekete geçirir. Tedaviye bağlı yan etkiler, en sık olarak mide bulantısı, kusma ve iştah azalması şeklinde rapor edilmiştir.
Sonuç: Yeni Bir Tedavi Yolunda İlerleme
GLOW ve SPOTLIGHT çalışmalarının sonuçlarının yayınlanmasının ardından, FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi), zolbetuximabın üreticisinin biyolojik lisans başvurusuna öncelikli inceleme hakkı verdi ve hedef karar tarihini 12 Ocak 2024 olarak belirledi.
Eğer onaylanırsa, zolbetuximab, ABD'de daha önce tedavi görmemiş HER2-negatif, CLDN18.2-pozitif ileri mide kanseri veya mide-yemek borusu bileşke adenokarsinomu olan hastalar için ilk hedefe yönelik tedavi olabilir.
Şimdi iki büyük çalışmadan elde edilen kanıtlarla, zolbetuximabın CLDN 18.2-pozitif mide kanserleri için anlamlı bir sağkalım faydası sağladığı görülmektedir.
Bu, HER2-negatif ve düşük PD-L1 ekspresyonuna sahip mide kanseri ve mide-yemek borusu bileşke adenokarsinomu hastaları için önemli bir tedavi boşluğunu doldurabilir ve sağkalım sürelerini uzatabilir.
1. Shah, M.A., Shitara, K., Ajani, J.A. et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med 29
2. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20
