Enhertu erhält FDA-Zulassung bei HER2-low- und -ultralow-Brustkrebs

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat am 27. Januar 2025 für Menschen mit nicht operablem oder metastasiertem HER2-low- oder HER2-ultralow-Brustkrebs nach mindestens einer endokrinen Therapie im metastasierten Stadium dem Medikament Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd; Enhertu) die Zulassung erteilt.

Die Entscheidung beruht auf DESTINY-Breast06, einer Phase-3-Studie. Sie verglich T-DXd mit einer ärztlich ausgewählten Chemotherapie bei hormonrezeptorpositivem (HR+) fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-low- beziehungsweise HER2-ultralow-Brustkrebs.

Die FDA ließ zudem Ventanas PATHWAY anti-HER-2 (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody als Begleitdiagnostikum zur Erkennung von HER2-ultralow-Brustkrebs (IHC 0 mit Membranfärbung) für eine Enhertu-Behandlung zu. Zuvor war der Test bereits für HER2-low (IHC 1+ oder IHC 2+/FISH-) zugelassen.

HER2-low und HER2-ultralow: Was bedeutet das?

Der HER2-Status ist ein wichtiger Biomarker für die Menge des Proteins humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) in Brustkrebszellen. HER2-low und HER2-ultralow sind neue Kategorien, die aus der Erforschung HER2-negativer Untergruppen und erweiterter Behandlungsmöglichkeiten hervorgegangen sind. Die aktuellen Definitionen lauten:

HER2-low (niedrige HER2-Expression)

• Definition: HER2-low liegt vor, wenn die Immunhistochemie (IHC) das HER2-Protein mit 1+ oder 2+ nachgewiesen, während die In-situ-Hybridisierung (ISH) negativ für eine HER2-Genamplifikation ist.
• Klinische Merkmale: Diese Gruppe ist meist hormonrezeptorpositiv. HER2 ist erkennbar exprimiert, erreicht aber nicht die positive Kategorie.

HER2-ultralow (ultraniedrige HER2-Expression)

• Definition: HER2-ultralow bedeutet, dass HER2 nur in weniger als 10% der Tumorzellen durch schwache oder unvollständige Membranfärbung nachgewiesen. Dies lässt sich als IHC-Bereich zwischen 0 und 1+ verstehen.
• Klinische Merkmale: HER2-ultralow-Tumoren unterscheiden sich meist klinisch-pathologisch von HER2-low- oder HER2-negativen HER2-null-Tumoren. Beispiele:
  • Höherer Ki-67-Proliferationsindex, also raschere Zellvermehrung.
  • Je nach Hormonstatus unterschiedliche Operations- und Behandlungsergebnisse.

HER2-null

• Definition: HER2-null bedeutet, dass die HER2-Expression überhaupt nicht nachweisbar ist, die Zellen also keine HER2-Färbung zeigen.
• Klinische Merkmale: HER2-null-Tumoren sind seltener hormonrezeptorpositiv als HER2-ultralow- oder HER2-low-Tumoren.

FDA-Zulassung auf Grundlage von DESTINY-Breast06

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebserkrankung bei Frauen, weshalb Behandlungsmöglichkeiten ständig weiterentwickelt werden müssen. Trastuzumab Deruxtecan wurde bisher nur bei nachgewiesener Wirksamkeit für HER2-positive oder HER2-low-Tumoren eingesetzt. Bei hormonrezeptorpositiven Tumoren mit HER2-low- oder HER2-ultralow-Expression wird es dagegen neu erprobt; entsprechende Daten sind begrenzt. Der Bedarf an wirksamen, verträglichen späteren Therapielinien macht die Studie besonders wichtig.

Studiendesign und Methoden

In der Phase-III-Studie DESTINY-Breast06 wurden 866 Menschen mit HR-positivem metastasiertem HER2-low- oder HER2-ultralow-Brustkrebs und Progression nach mindestens einer endokrinen Therapie zufällig zwei Gruppen zugeteilt:

1. Trastuzumab-Deruxtecan-Gruppe (T-DXd): Behandlung mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat T-DXd.
2. Chemotherapiegruppe: Standardchemotherapie nach ärztlicher Wahl.

Die Teilnehmenden hatten zuvor keine Chemotherapie erhalten und wurden wegen fehlenden Ansprechens auf endokrine Therapie eingeschlossen. Untersucht wurden PFS und weitere Behandlungsergebnisse unter T-DXd.

Ergebnisse: deutlich längeres progressionsfreies Überleben

713 hatten HER2-low-, 153 HER2-ultralow-Brustkrebs.

T-DXd verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) deutlich:

• T-DXd-Gruppe: Medianes PFS 13,2 Monate.
• Chemotherapiegruppe: Medianes PFS nur 8,1 Monate.

Dies zeigt gegenüber Chemotherapie eine Verminderung der Krebsprogression um 38%. Die Hazard Ratio für Progression oder Tod betrug 0,62 (95% KI 0,52 bis 0,75; P<0,001).

T-DXd war zudem in allen Untergruppen wirksam, besonders bei rascher Progression nach endokriner Therapie (<6 Monate). Dies unterstreicht das Potenzial für eine breite Gruppe.

Nebenwirkungen

Unerwünschte Ereignisse mindestens des Grades 3 traten unter Trastuzumab Deruxtecan bei 52,8% und unter Chemotherapie bei 44,4% auf. Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis betraf 49 Personen unter Trastuzumab Deruxtecan (11,3%), darunter 3 Ereignisse des Grades 5. Unter Chemotherapie wurde dagegen bei nur 1 Person (0,2%) eine Pneumonitis des Grades 2 berichtet.