Großer Schritt bei der individuellen Therapieauswahl mit Tumororganoiden
In diesem Artikel
In den letzten Jahren sind Tumororganoide, auch Tumoroide genannt, zu einer vielversprechenden Methode der personalisierten Krebsbehandlung geworden. Sie unterstützen die Therapieauswahl anhand der genotypischen und phänotypischen Eigenschaften des individuellen Tumors und spielen damit eine aktive Rolle bei klinischen Entscheidungen. Dieser Ansatz verbindet präklinische Forschung direkt mit klinischer Anwendung und ermöglicht wegweisende Entwicklungen in der Onkologie.
Was ist ein Tumororganoid?
Tumororganoide sind kleine Tumormodelle, die aus primärem oder metastasiertem Tumorgewebe von Patienten unter besonderen Kulturbedingungen mit bestimmten Biomolekülen und Matrixsystemen in 3-dimensionaler Form rekonstruiert werden (Abbildung 1).
Als „In-vitro-Tumoravatare“ bilden sie sowohl die Tumorzellen als auch deren Mikroumgebung nach und bieten damit ein realistisches Modell. Neben Gewebeproben können auch in Körperflüssigkeiten zirkulierende Tumorzellen als Ausgangsmaterial dienen. In diesem Fall sind Erfolgsrate und Entstehungszeit jedoch geringer.
Herstellung und Validierung von Organoiden
Für eine erfolgreiche Herstellung muss ausreichend Biopsiegewebe vorhanden sein. Die genetischen (DNA), transkriptomischen (RNA), proteomischen (Protein) und morphologischen Eigenschaften müssen dem ursprünglichen Tumor stark ähneln. Je nach Probenart kann dieser Prozess 2 bis 8 Wochen dauern.
Arzneimittelempfindlichkeitstests (DST)
Nach der Herstellung wird anhand der klinischen und molekularen Vorgeschichte des Patienten ein Arzneimittelpanel ausgewählt. Es kann Chemotherapeutika, zielgerichtete Therapien und Immuntherapien umfassen. Die Wirkstoffe werden wiederholt in verschiedenen Dosen an den Organoiden getestet, um die Empfindlichkeit des Tumors zu bestimmen. Ein ausführlicher Bericht soll anschließend die Behandlungsplanung unterstützen.
Klinische Erfolge und Anwendungen
Seit 2020 hat die Forschung zur Organoidtechnologie stark zugenommen. Mit Tausenden Veröffentlichungen wurde 2023 zu einem Meilenstein auf diesem Gebiet. In jüngster Zeit entstanden durch die Einbeziehung von Tumororganoiden in klinische Entscheidungshilfen erste Erfolgsgeschichten im Behandlungsalltag. Auf dem ESMO-Kongress 2024 der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie wurde eine französische Studie mit Tumoroiden von 155 Patienten mit Pankreas- und kolorektalem Krebs vorgestellt. Sie erregte großes Interesse als Instrument zur Vorhersage besonders wirksamer Behandlungen. Eine weitere viel beachtete Studie stammt von Dr. Alice Soragni und ihrem UCLA-Team und umfasste 126 Patienten mit 24 Sarkomsubtypen. Innerhalb von 1 Woche wurden Sarkomorganoide hergestellt und zahlreiche Arzneimittel getestet. Bei etwa 80% wurde mindestens ein relevantes Arzneimittelansprechen beobachtet. Insbesondere bei seltenen Veränderungen wie ALK-Fusionen, ROS1, HER2, MET-Exon-14-Skipping und BRAF konnten organoidbasierte Tests das klinische Ansprechen korrekt vorhersagen. Diese Erfolge zeigen, dass Organoide nicht nur im Labor, sondern auch bei tatsächlichen klinischen Entscheidungen verlässliche Orientierung bieten können.
Wichtige Studien zum klinischen Erfolg von Arzneimittelempfindlichkeitstests mit Tumororganoiden sind in Tabelle 1 ausführlich zusammengefasst.
TABELLE 1: Klinische Übereinstimmung organoidbasierter Arzneimittelempfindlichkeitstests: veröffentlichte Studien
|
Studienteam |
Durchführungs- und Veröffentlichungszeitraum |
Zahl der Patienten/Proben |
Krebsart |
Erfolgsrate der Organoidherstellung |
Getestete Behandlungsprotokolle |
Übereinstimmung mit der Klinik |
Klinische Einzelheiten |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
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Millen et al.
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Durchgeführt 2019-2022. Veröffentlicht 2023. |
Aus 97 Patienten wurden 110 Tumoroidmodelle hergestellt. |
Kopf-Hals-Tumoren |
Kein einheitlicher Prozentsatz angegeben; je nach Epitheldichte zwischen 35-88%. |
Strahlentherapie, Radiochemotherapie und zielgerichtete Arzneimittel |
Bei den 27 hinsichtlich der Strahlentherapie beobachteten Patienten (primär=6, postoperativ=21) stimmten klinisches Ansprechen und Organoidergebnis vollständig überein. |
Signifikanter Zusammenhang zwischen der anhand von GR50 bestimmten Empfindlichkeit und Rezidiven (p=0,01); Cetuximab wirkte in den meisten Modellen strahlenschützend; ein PRMT5-Inhibitor war bei CDKN2A-Verlust wirksam |
|
Vlachogiannis et al. |
Durchgeführt 2014-2017. Veröffentlicht 2018. |
Untersucht wurden 110 Biopsieproben von 71 Patienten. |
Metastasierte gastrointestinale Krebserkrankungen |
70% |
55 Arzneimittel aus klinischen Phase-I-III-Studien oder der klinischen Praxis |
Bei 15% der Patienten konnte die klinische Übereinstimmung nachverfolgt werden. Je nach verabreichten Arzneimitteln und genetischem Profil betrug die Übereinstimmung zwischen Organoid und Patient etwa 80%. |
Organoidbasierte Arzneimittelempfindlichkeitstests (DST) sagten das klinische Ansprechen mit folgenden Werten voraus: 100% Sensitivität, 93% Spezifität, 88% positiver und 100% negativer Vorhersagewert. |
|
Yao et al. |
Durchgeführt 2017-2019, veröffentlicht 2020. |
112 Biopsieproben wurden gesammelt. Bei 80 Patienten ließ sich die Wirksamkeit nachverfolgen. |
Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom |
71% |
Strahlentherapie, Irinotecan und 5-Fluorouracil |
Nach Einzel- und Kombinationsbehandlungen lag die Übereinstimmung mit dem klinischen Ansprechen bei etwa 88%. |
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Chen et al. |
Veröffentlicht 2021. |
132 Biopsieproben von 125 Patienten wurden gesammelt. |
Fortgeschrittener Brustkrebs |
- |
49 Arzneimittel, davon 30 nicht für Brustkrebs zugelassen |
Anhand der IC50-Werte in Organoiden und der Kategorien Komplettremission, partielle Remission, stabile Erkrankung, PFS und DFS wurde eine Übereinstimmung von 61% beobachtet. |
Everolimus, Gemcitabin, Cisplatin, Vinorelbin, Epirubicin und Docetaxel wirkten in Organoiden und korrelierten bei Patienten mit partiellem Ansprechen, PFS und DFS. |
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Hogenson et al. |
Durchgeführt 2017–2021, veröffentlicht 2022. |
163 Patienten; 28 PDO wurden in der Analyse verwendet |
Gastrointestinale Krebserkrankungen |
51,5% |
5-FU, Gemcitabin, Oxaliplatin, Docetaxel, SN-38, JQ1, SAHA, BGJ398, Regorafenib |
82% (9/11 Fälle übereinstimmend) |
Beim Cholangiokarzinom Übereinstimmung für Erlotinib und Gemcitabin, jedoch nicht für TAS-102. Beim duktalen Pankreasadenokarzinom Übereinstimmung für FOLFOX. Beim kolorektalen Karzinom Übereinstimmung für Vemurafenib, eFT508, Bozitinib und Regorafenib. |
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Wang et al. |
Durchgeführt 2019-2021, veröffentlicht 2023. |
158 Lungenorganoide von 107 Patienten; bei 54 erfolgte eine klinische Nachbeobachtung. |
Lungenkrebserkrankungen |
75,7% |
14 Chemotherapeutika, 45 Tyrosinkinase-Inhibitoren |
Bei Einteilung der klinischen Nachbeobachtung nach Osimertinib, Chemotherapie, dualer zielgerichteter Therapie und anderen zielgerichteten Therapien betrug die Übereinstimmung mit dem klinischen Ansprechen jeweils 86,7% (13/15), 83,3% (10/12), 100% (10/10) und 70,6% (12/17). |
Bei Osimertinib zeigte ein Patient ein partielles Ansprechen, ein anderer eine Progression, was die Übereinstimmung zwischen Organoid und Klinik verdeutlichte. Bei ALK-Fusionen stimmten Organoiddaten und klinisches Ansprechen zu 100% überein. Auch bei Patienten mit ROS1 (P-25), HER2 (P-75), MET-Exon-14-Skipping (P-86 und P-105) sowie BRAF (P-95) wurden Arzneimittelempfindlichkeitsanalysen an Organoiden durchgeführt, die das klinische Ansprechen korrekt vorhersagten. |
Die Ergebnisse zeigen, dass organoidbasierte Tests ein starkes Vorhersageinstrument sind, um in Übereinstimmung mit der Klinik wirksame Arzneimittel zu bestimmen und unwirksame Behandlungsoptionen auszuscheiden.
Quellen
2. Hogenson, T. L., Xie, H., Phillips, W. J., Toruner, M. D., Li, J. J., Horn, I. P., Kennedy, D. J., Almada, L. L., Marks, D. L., Carr, R. M., Toruner, M., Sigafoos, A. N., Koenig-Kappes, A. N., Olson, R. L., Tolosa, E. J., Zhang, C., Li, H., Doles, J. D., Bleeker, J., ... Fernandez-Zapico, M. E. (2022). Culture media composition influences patient-derived organoid ability to predict therapeutic responses in gastrointestinal cancers. JCI Insight, 7(22), e158060. https://doi.org/10.1172/jci.insight.158060
3. Millen, R., de Kort, W. W. B., Koomen, M., van Son, G. J. F., Gobits, R., Penning de Vries, B., Begthel, H., Zandvliet, M., Doornaert, P., Raaijmakers, C. P. J., Geurts, M. H., Elias, S. G., van Es, R. J. J., de Bree, R., Devriese, L. A., Willems, S. M., Kranenburg, O., Driehuis, E., & Clevers, H. (2023). Patient-derived head and neck cancer organoids allow treatment stratification and serve as a tool for biomarker validation and identification. Med, 4(5), 290–310. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.03.001
4. Vlachogiannis, G., Hedayat, S., Vatsiou, A., Jamin, Y., Fernández-Mateos, J., Khan, K., Lampis, A., Eason, K., Huntingford, I., Burke, R., Rata, M., Koh, M., Tunariu, N., Collins, D., Hulkki-Wilson, S., Ragulan, C., Spiteri, I., Moorcraft, S. Y., Chau, I., ... Valeri, N. (2018). Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. https://doi.org/10.1126/science.aao2774
5. Yao, Y., Xu, X., Yang, L., Zhu, J., Wan, J., Shen, L., Xia, F., Fu, G., Deng, Y., Pan, M., Guo, Q., Gao, X., Li, Y., Rao, X., Zhou, Y., Liang, L., Wang, Y., Zhang, J., Zhang, H., ... Hua, G. (2020). Patient-derived organoids predict chemoradiation responses of locally advanced rectal cancer. Cell Stem Cell, 26(1), 17–26.e6. https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.10.010
6. Wang, H.-M., Zhang, C.-Y., Peng, K.-C., Chen, Z.-X., Su, J.-W., Li, Y.-F., Li, W.-F., Li, Q.-Y., Gao, Q.-Y., Zhang, S.-L., Chen, Y.-Q., Zhou, Q., Xu, C., Xu, C.-R., Wang, Z., Su, J., Yan, H.-H., Zhang, X.-C., Chen, H.-J., ... Yang, J.-J. (2023). Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study. Cell Reports Medicine, 4(2), 100911. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100911
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