Un pas important în alegerea tratamentului personalizat cu ajutorul organoizilor tumorali
În acest articol
În ultimii ani, organoizii tumorali (tumoroizii) au devenit o metodă remarcabilă și promițătoare pentru tratamentul personalizat al cancerului. Aceste tehnologii sprijină alegerea tratamentului în funcție de caracteristicile genotipice și fenotipice ale tumorii pacientului, participând activ la procesul decizional clinic. Această abordare, care integrează direct cercetarea preclinică în practica clinică, deschide calea unor progrese revoluționare în oncologie.
Ce este un organoid tumoral?
Organoizii tumorali sunt modele tumorale miniaturale obținute prin reconstruirea în 3 dimensiuni a țesutului tumoral primar sau metastatic recoltat de la pacienți, în condiții speciale de cultură, cu anumite biomolecule și medii de matrice (Figura 1).
Aceste structuri, care pot fi numite „avataruri tumorale in vitro”, oferă un model realist, imitând atât celulele tumorale, cât și micromediul acestora . Pe lângă probele de țesut, organoizii pot fi produși și din celule tumorale circulante în fluidele corpului, dar în acest caz rata de succes și timpul de formare sunt mai mici.
Procesul de creare și validare a organoizilor
Pentru crearea cu succes a unui organoid este necesară o cantitate suficientă de țesut obținut prin biopsie, iar caracteristicile genetice (ADN), transcriptomice (ARN), proteomice (proteine) și morfologice trebuie să fie foarte asemănătoare cu cele ale tumorii originale. Finalizarea acestui proces poate dura între 2 și 8 săptămâni, în funcție de tipul probei.
Testele de sensibilitate la medicamente (DST)
După crearea organoizilor, se stabilește un panel de medicamente, ținând seama de istoricul clinic și molecular al pacientului. Panelul poate include agenți chimioterapici, terapii țintite și imunoterapii. Medicamentele selectate sunt testate repetat pe organoizi, în doze diferite, pentru a determina sensibilitatea tumorii și a întocmi un raport detaliat care să ghideze planul terapeutic.
Reușite și aplicații clinice
După 2020, cercetarea tehnologiei organoizilor s-a intensificat rapid, iar 2023 a devenit un an de referință, prin publicarea a mii de articole în acest domeniu. În ultimii ani, includerea organoizilor tumorali în sistemele de sprijin al deciziilor terapeutice a început să producă exemple de succes ale tumoroizilor în practica clinică. La congresul ESMO (Societatea Europeană de Oncologie Medicală) din 2024 a fost prezentat un studiu francez cu tumoroizi de la 155 de pacienți cu cancer pancreatic și colorectal; utilizarea lor pentru a prezice tratamentele cu cele mai bune rezultate a atras un interes deosebit. Un alt studiu remarcabil a venit de la Dr. Alice Soragni și echipa sa de la UCLA, cu 126 de pacienți și 24 de subtipuri diferite de sarcom. După obținerea organoizilor de sarcom în 1 săptămână, au fost testate numeroase medicamente, iar în aproximativ 80% s-a observat cel puțin un răspuns medicamentos important. În special la pacienții cu modificări rare, precum fuziuni ALK, ROS1, HER2, MET exon 14 skipping și BRAF, s-a arătat că testele bazate pe organoizi pot prezice corect răspunsurile clinice. Aceste reușite arată că organoizii sunt un reper de încredere nu doar în laborator, ci și în procesele decizionale clinice reale.
Studiile importante care demonstrează reușitele clinice ale testelor de sensibilitate la medicamente efectuate pe organoizi tumorali sunt rezumate în detaliu în Tabelul 1.
TABELUL 1: Concordanța clinică a testelor de sensibilitate la medicamente bazate pe organoizi: tabelul studiilor publicate
|
Echipa de cercetare |
Anii în care s-a desfășurat și s-a publicat studiul |
Număr de pacienți–probe |
Tip de cancer |
Succesul obținerii organoizilor |
Schema terapeutică testată |
Concordanță clinică |
Detalii clinice |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Millen și colab.
|
Desfășurat între 2019-2022. Publicat în 2023. |
Au fost create 110 modele de tumoroizi de la 97 de pacienți. |
Cancere de cap și gât |
Fără un procent exact, între 35-88%, în funcție de densitatea epitelială. |
Radioterapie, chimioradioterapie, medicamente țintite |
La cei 27 de pacienți urmăriți pentru radioterapie (primară=6, postoperatorie=21), răspunsul clinic a corespuns exact rezultatului organoizilor. |
Asociere semnificativă între sensibilitatea determinată prin GR50 și recidiva pacienților (p=0,01); cetuximabul a avut efect radioprotector în majoritatea modelelor; inhibitorul PRMT5 a fost eficient în cazurile cu pierdere CDKN2A. |
|
Vlachogiannis și colab. |
Desfășurat între 2014-2017. Publicat în 2018. |
Efectuat pe 110 probe de biopsie de la 71 de pacienți. |
Cancere gastrointestinale metastatice |
70% |
55 de medicamente aflate în studii clinice de fază I-III și utilizate în practica clinică |
Concordanța clinică a putut fi urmărită la 15% dintre pacienți. În funcție de medicamentele administrate și de profilul genetic al pacienților, concordanța organoid–pacient a fost de aproximativ 80%. |
DST pe organoizi (testul de sensibilitate la medicamente) prezice răspunsul clinic cu următorii indicatori de acuratețe: sensibilitate 100%, specificitate 93%, valoare predictivă pozitivă 88% și valoare predictivă negativă 100%. |
|
Yao și colab. |
Desfășurat între 2017-2019. Publicat în 2020. |
Au fost recoltate 112 probe de biopsie. Eficacitatea a putut fi urmărită la 80 de pacienți. |
Cancer rectal local avansat |
71% |
Radioterapie, irinotecan și 5-fluorouracil |
Concordanța cu răspunsul clinic după administrările individuale și combinate a fost de aproximativ 88%. |
|
|
Chen și colab. |
Publicat în 2021. |
Au fost recoltate 132 de probe de biopsie de la 125 de pacienți. |
Cancer mamar avansat |
- |
49 de medicamente, dintre care 30 neaprobate pentru cancerul mamar |
În organoizi, în funcție de valorile IC50 și de definițiile răspunsului complet, răspunsului parțial, bolii stabile, PFS și DFS, s-a observat un efect concordant în proporție de 61%. |
Everolimusul, gemcitabina, cisplatina, vinorelbina, epirubicina și docetaxelul au fost eficiente în organoizi și s-au corelat cu răspunsul parțial, PFS și DFS la pacienți. |
|
Hogenson și colab. |
Desfășurat între 2017–2021. Publicat în 2022. |
În analiză au fost utilizați 163 de pacienți și 28 PDO. |
Cancere gastrointestinale |
51,5% |
5-FU, gemcitabină, oxaliplatină, docetaxel, SN-38, JQ1, SAHA, BGJ398, regorafenib |
82% (9/11 cazuri concordante) |
În colangiocarcinom, concordant cu erlotinib și gemcitabină, dar neconcordant cu TAS-102. În adenocarcinomul ductal pancreatic, concordant cu FOLFOX. În carcinomul colorectal, concordant cu vemurafenib, eFT508, bozitinib și regorafenib. |
|
Wang și colab. |
Desfășurat între 2019-2021. Publicat în 2023. |
Au fost obținuți 158 de organoizi pulmonari de la 107 pacienți. La 54 a fost urmărită evoluția clinică. |
Cancere pulmonare |
75,7% |
14 chimioterapice, 45 de inhibitori de tirozin-kinază |
La clasificarea urmăririi clinice în osimertinib, chimioterapie, terapie țintită dublă și alte terapii țintite, concordanța cu răspunsul clinic a fost, respectiv, 86,7% (13/15), 83,3% (10/12), 100% (10/10) și 70,6% (12/17). |
Osimertinibul s-a remarcat din perspectiva concordanței organoid–clinică: un pacient a avut răspuns parțial, iar un altul a prezentat progresie (avansarea bolii). Datele organoizilor care ținteau fuziunile ALK au avut o concordanță de 100% cu răspunsul clinic. Au fost incluși în analiza sensibilității la medicamente pe organoizi și pacienți cu modificări precum ROS1 (P-25), HER2 (P-75), MET exon 14 skipping (P-86 și P-105) și BRAF (P-95), iar analiza a prezis corect răspunsul clinic. |
Rezultatele arată că testele bazate pe organoizi sunt un instrument predictiv puternic pentru identificarea medicamentelor eficiente și eliminarea opțiunilor terapeutice ineficiente, în concordanță cu rezultatele clinice.
Surse
2. Hogenson, T. L., Xie, H., Phillips, W. J., Toruner, M. D., Li, J. J., Horn, I. P., Kennedy, D. J., Almada, L. L., Marks, D. L., Carr, R. M., Toruner, M., Sigafoos, A. N., Koenig-Kappes, A. N., Olson, R. L., Tolosa, E. J., Zhang, C., Li, H., Doles, J. D., Bleeker, J., ... Fernandez-Zapico, M. E. (2022). Culture media composition influences patient-derived organoid ability to predict therapeutic responses in gastrointestinal cancers. JCI Insight, 7(22), e158060. https://doi.org/10.1172/jci.insight.158060
3. Millen, R., de Kort, W. W. B., Koomen, M., van Son, G. J. F., Gobits, R., Penning de Vries, B., Begthel, H., Zandvliet, M., Doornaert, P., Raaijmakers, C. P. J., Geurts, M. H., Elias, S. G., van Es, R. J. J., de Bree, R., Devriese, L. A., Willems, S. M., Kranenburg, O., Driehuis, E., & Clevers, H. (2023). Patient-derived head and neck cancer organoids allow treatment stratification and serve as a tool for biomarker validation and identification. Med, 4(5), 290–310. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.03.001
4. Vlachogiannis, G., Hedayat, S., Vatsiou, A., Jamin, Y., Fernández-Mateos, J., Khan, K., Lampis, A., Eason, K., Huntingford, I., Burke, R., Rata, M., Koh, M., Tunariu, N., Collins, D., Hulkki-Wilson, S., Ragulan, C., Spiteri, I., Moorcraft, S. Y., Chau, I., ... Valeri, N. (2018). Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. https://doi.org/10.1126/science.aao2774
5. Yao, Y., Xu, X., Yang, L., Zhu, J., Wan, J., Shen, L., Xia, F., Fu, G., Deng, Y., Pan, M., Guo, Q., Gao, X., Li, Y., Rao, X., Zhou, Y., Liang, L., Wang, Y., Zhang, J., Zhang, H., ... Hua, G. (2020). Patient-derived organoids predict chemoradiation responses of locally advanced rectal cancer. Cell Stem Cell, 26(1), 17–26.e6. https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.10.010
6. Wang, H.-M., Zhang, C.-Y., Peng, K.-C., Chen, Z.-X., Su, J.-W., Li, Y.-F., Li, W.-F., Li, Q.-Y., Gao, Q.-Y., Zhang, S.-L., Chen, Y.-Q., Zhou, Q., Xu, C., Xu, C.-R., Wang, Z., Su, J., Yan, H.-H., Zhang, X.-C., Chen, H.-J., ... Yang, J.-J. (2023). Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study. Cell Reports Medicine, 4(2), 100911. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100911
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.