Большой шаг к индивидуальному выбору лечения с помощью опухолевых органоидов
В этой статье
В последние годы опухолевые органоиды (тумороиды) стали заметным и перспективным методом персонализированного лечения рака. Эти технологии помогают выбирать терапию с учетом генотипических и фенотипических особенностей опухоли пациента и активно участвуют в принятии клинических решений. Подход, непосредственно объединяющий доклинические исследования с клиническим применением, способствует важным достижениям в онкологии.
Что такое опухолевый органоид?
Опухолевые органоиды — миниатюрные модели опухолей, полученные путем 3-мерного воссоздания первичной или метастатической опухолевой ткани пациента в особых условиях культивирования с определенными биомолекулами и матриксными средами (рисунок 1).
Эти структуры можно назвать «аватарами опухоли in vitro»: они создают реалистичную модель, имитируя и опухолевые клетки, и их микроокружение . Органоиды можно получать не только из образцов ткани, но и из опухолевых клеток, циркулирующих в жидкостях организма, однако в этом случае вероятность успеха ниже, а время формирования короче.
Создание и валидация органоидов
Для успешного создания органоида требуется достаточный объем ткани, полученной при биопсии, и высокая степень сходства с исходной опухолью по генетическим (ДНК), транскриптомным (РНК), протеомным (белковым) и морфологическим характеристикам. В зависимости от типа образца процесс может занимать от 2 до 8 недель.
Тесты лекарственной чувствительности (DST)
После создания органоидов с учетом клинического и молекулярного анамнеза пациента выбирают панель препаратов. Она может включать химиопрепараты, таргетные средства и иммунотерапию. Выбранные препараты многократно тестируют на органоидах в разных дозах, определяя чувствительность опухоли, и составляют подробный отчет, который поможет сформировать план лечения.
Клинические успехи и применение
После 2020 года исследования технологии органоидов быстро расширялись, а 2023 год стал важной вехой: были опубликованы тысячи работ. Включение опухолевых органоидов в системы поддержки выбора лечения в последние годы привело к появлению историй успеха тумороидов в клинической практике. На конгрессе ESMO (Европейского общества медицинской онкологии) 2024 года представили французское исследование органоидов 155 пациентов с раком поджелудочной железы и колоректальным раком; большой интерес вызвало их использование для прогнозирования наиболее результативной терапии. Еще одна заметная работа проведена доктором Alice Soragni и ее командой из UCLA на 126 пациентах с 24 подтипами сарком. Органоиды сарком создавали за 1 неделю, затем испытывали множество препаратов; примерно у 80% наблюдался хотя бы один значимый лекарственный ответ. Показано, что органоидные тесты способны правильно предсказывать клинические ответы, в частности при редких изменениях, таких как слияния ALK, ROS1, HER2, пропуск экзона 14 MET и BRAF. Эти успехи показывают, что органоиды могут быть надежным ориентиром не только в лаборатории, но и в реальном принятии клинических решений.
Важные исследования клинической успешности тестов лекарственной чувствительности на опухолевых органоидах подробно представлены в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1: Соответствие органоидных тестов лекарственной чувствительности клиническим результатам: опубликованные исследования
|
Исследовательская группа |
Годы проведения и публикации исследования |
Число пациентов и образцов |
Тип рака |
Успешность создания органоидов |
Испытанный протокол лечения |
Соответствие клиническим результатам |
Клинические подробности |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Millen и соавт.
|
Проведено в 2019-2022 годах. Опубликовано в 2023 году. |
Из образцов 97 пациентов созданы 110 моделей тумороидов. |
Опухоли головы и шеи |
Точный процент не указан; в зависимости от плотности эпителия — 35-88%. |
Лучевая терапия, химиолучевая терапия, таргетные препараты |
У 27 наблюдавшихся при лучевой терапии пациентов (первичная=6, послеоперационная=21) клинический ответ полностью совпал с результатами органоидов. |
Выявлена значимая связь чувствительности по GR50 с рецидивом у пациентов (p=0,01); цетуксимаб в большинстве моделей проявлял радиопротекторное действие; ингибитор PRMT5 был эффективен при потере CDKN2A |
|
Vlachogiannis и соавт. |
Проведено в 2014-2017 годах. Опубликовано в 2018 году. |
Исследованы 110 биопсийных образцов от 71 пациента. |
Метастатические желудочно-кишечные опухоли |
70% |
55 препаратов, изучаемых в клинических исследованиях фаз I-III и применяемых в клинической практике |
Соответствие клиническим результатам удалось проследить у 15% пациентов. В зависимости от применявшихся препаратов и генетического профиля соответствие органоида и пациента составляло примерно 80%. |
Органоидный DST (тест лекарственной чувствительности) предсказывает клинический ответ со следующими показателями точности: чувствительность 100%, специфичность 93%, положительная прогностическая ценность 88%, отрицательная прогностическая ценность 100%. |
|
Yao и соавт. |
Проведено в 2017-2019 годах. Опубликовано в 2020 году. |
Собраны 112 биопсийных образцов. Эффективность удалось проследить у 80 пациентов. |
Местнораспространенный рак прямой кишки |
71% |
Лучевая терапия, иринотекан и 5-фторурацил |
После отдельных и комбинированных воздействий соответствие клиническому ответу составило около 88%. |
|
|
Chen и соавт. |
Опубликовано в 2021 году. |
Собраны 132 биопсийных образца от 125 пациентов. |
Распространенный рак молочной железы |
- |
49 препаратов, из них 30 не одобрены для лечения рака молочной железы |
По значениям IC50 в органоидах наблюдали соответствие эффекта в 61% случаев по категориям полного и частичного ответа, стабилизации, PFS и DFS. |
Эверолимус, гемцитабин, цисплатин, винорелбин, эпирубицин и доцетаксел были эффективны в органоидах; это коррелировало с частичным ответом, PFS и DFS пациентов. |
|
Hogenson и соавт. |
Проведено в 2017–2021 годах. Опубликовано в 2022 году. |
163 пациента, в анализе использованы 28 PDO |
Желудочно-кишечные опухоли |
51,5% |
5-FU, gemcitabine, oxaliplatin, docetaxel, SN-38, JQ1, SAHA, BGJ398, regorafenib |
82% (соответствие в 9/11 случаях) |
При холангиокарциноме — соответствие для эрлотиниба и гемцитабина, несоответствие для TAS-102. При протоковой аденокарциноме поджелудочной железы — соответствие для FOLFOX. При колоректальном раке — соответствие для вемурафениба, eFT508, bozitinib и регорафениба |
|
Wang и соавт. |
Проведено в 2019-2021 годах. Опубликовано в 2023 году. |
Созданы 158 легочных органоидов от 107 пациентов. Клиническое наблюдение проведено в 54 случаях. |
Опухоли легкого |
75,7% |
14 химиопрепаратов, 45 ингибиторов тирозинкиназы |
При классификации лечения в ходе клинического наблюдения на осимертиниб, химиотерапию, двойную таргетную терапию и другую таргетную терапию соответствие клиническому ответу составило соответственно 86,7% (13/15), 83,3% (10/12), 100% (10/10) и 70,6% (12/17). |
Осимертиниб привлек внимание соответствием органоидов клинической картине: у одного пациента получен частичный ответ, у другого отмечено прогрессирование заболевания. Данные органоидов при воздействии на слияния ALK на 100% совпали с клиническим ответом. Пациенты с такими изменениями, как ROS1 (P-25), HER2 (P-75), пропуск экзона 14 MET (P-86 и P-105) и BRAF (P-95), тоже вошли в анализ лекарственной чувствительности органоидов, правильно предсказавший клинический ответ. |
Результаты показывают, что тесты на органоидах служат мощным прогностическим инструментом для выявления эффективных препаратов и исключения неэффективных вариантов в соответствии с клиническими результатами.
Источники
2. Hogenson, T. L., Xie, H., Phillips, W. J., Toruner, M. D., Li, J. J., Horn, I. P., Kennedy, D. J., Almada, L. L., Marks, D. L., Carr, R. M., Toruner, M., Sigafoos, A. N., Koenig-Kappes, A. N., Olson, R. L., Tolosa, E. J., Zhang, C., Li, H., Doles, J. D., Bleeker, J., ... Fernandez-Zapico, M. E. (2022). Culture media composition influences patient-derived organoid ability to predict therapeutic responses in gastrointestinal cancers. JCI Insight, 7(22), e158060. https://doi.org/10.1172/jci.insight.158060
3. Millen, R., de Kort, W. W. B., Koomen, M., van Son, G. J. F., Gobits, R., Penning de Vries, B., Begthel, H., Zandvliet, M., Doornaert, P., Raaijmakers, C. P. J., Geurts, M. H., Elias, S. G., van Es, R. J. J., de Bree, R., Devriese, L. A., Willems, S. M., Kranenburg, O., Driehuis, E., & Clevers, H. (2023). Patient-derived head and neck cancer organoids allow treatment stratification and serve as a tool for biomarker validation and identification. Med, 4(5), 290–310. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.03.001
4. Vlachogiannis, G., Hedayat, S., Vatsiou, A., Jamin, Y., Fernández-Mateos, J., Khan, K., Lampis, A., Eason, K., Huntingford, I., Burke, R., Rata, M., Koh, M., Tunariu, N., Collins, D., Hulkki-Wilson, S., Ragulan, C., Spiteri, I., Moorcraft, S. Y., Chau, I., ... Valeri, N. (2018). Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. https://doi.org/10.1126/science.aao2774
5. Yao, Y., Xu, X., Yang, L., Zhu, J., Wan, J., Shen, L., Xia, F., Fu, G., Deng, Y., Pan, M., Guo, Q., Gao, X., Li, Y., Rao, X., Zhou, Y., Liang, L., Wang, Y., Zhang, J., Zhang, H., ... Hua, G. (2020). Patient-derived organoids predict chemoradiation responses of locally advanced rectal cancer. Cell Stem Cell, 26(1), 17–26.e6. https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.10.010
6. Wang, H.-M., Zhang, C.-Y., Peng, K.-C., Chen, Z.-X., Su, J.-W., Li, Y.-F., Li, W.-F., Li, Q.-Y., Gao, Q.-Y., Zhang, S.-L., Chen, Y.-Q., Zhou, Q., Xu, C., Xu, C.-R., Wang, Z., Su, J., Yan, H.-H., Zhang, X.-C., Chen, H.-J., ... Yang, J.-J. (2023). Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study. Cell Reports Medicine, 4(2), 100911. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100911
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.