Şiş orqanoidləri ilə fərdiləşdirilmiş müalicə seçimində böyük addım
Bu məqalədə
Son illərdə şiş orqanoidləri (tumoroidlər) fərdiləşdirilmiş xərçəng müalicəsində diqqətçəkən və ümidverici üsula çevrilib. Bu texnologiyalar xəstənin şişinin genotip və fenotip xüsusiyyətlərinə uyğun müalicə seçimini dəstəkləyərək klinik qərar prosesində fəal rol oynayır. Preklinik tədqiqatları birbaşa klinik tətbiqə birləşdirən bu yanaşma onkologiyada mühüm yeniliklərə yol açır.
Şiş orqanoidi nədir?
Şiş orqanoidləri xəstələrdən götürülmüş birincili və ya metastatik şiş toxumasının xüsusi kultivasiya şəraitində, müəyyən biomolekullar və matriks mühitləri ilə 3 ölçülü şəkildə yenidən qurulmasından alınan mini şiş modelləridir (Şəkil 1).
Sanki “in vitro şiş avatarları” adlandırıla bilən bu strukturlar həm şiş hüceyrələrini, həm də onların mikromühitini təqlid edərək gerçəyə yaxın model yaradır. Bu orqanoidlər toxuma nümunələrindən başqa bədən mayelərində dövr edən şiş hüceyrələrindən də hazırlana bilər, lakin belə halda uğur göstəricisi və yaranma müddəti daha aşağıdır.
Orqanoidin yaradılması və doğrulanması prosesi
Uğurlu orqanoid yaratmaq üçün biopsiya ilə alınmış toxuma kifayət qədər olmalı, genetik (DNA), transkriptomik (RNA), proteomik (zülal) və morfoloji xüsusiyyətləri ilkin şişlə yüksək oxşarlıq göstərməlidir. Bu proses nümunə növünə görə 2 ilə 8 həftə arasında çəkə bilər.
Dərman həssaslığı testləri (DST)
Orqanoidlər yaradıldıqdan sonra xəstənin klinik və molekulyar tarixçəsi nəzərə alınaraq dərman paneli müəyyən edilir. Panelə kimyaterapiya preparatları, hədəfə yönəlmiş müalicələr və immunoterapiyalar daxil ola bilər. Seçilmiş dərmanlar müxtəlif dozalarda və təkrarən orqanoidlər üzərində sınaqdan keçirilərək şişin onlara həssaslığı müəyyən olunur və müalicə planını istiqamətləndirən ətraflı hesabat hazırlanır.
Klinik uğurlar və tətbiqlər
2020-ci ildən sonra orqanoid texnologiyasına dair tədqiqatlar sürətlə artıb, 2023-cü il isə minlərlə məqalənin dərc edilməsi ilə bu sahədə dönüş nöqtəsi olub. Son illərdə xüsusən şiş orqanoidlərinin xəstələr üçün müalicə qərarlarını dəstəkləyən sistemlərə daxil edilməsi tumoroidlərin klinik praktikadakı uğur nümunələrini ortaya çıxarıb. 2024-cü il ESMO (Avropa Tibbi Onkologiya Cəmiyyəti) konqresində Fransada 155 xəstənin tumoroidləri ilə mədəaltı vəzi və kolorektal xərçəng xəstələrində aparılan tədqiqat təqdim olunub; hansı müalicələrin daha yaxşı nəticə verə biləcəyini proqnozlaşdıran alət kimi istifadəsi böyük maraq doğurub. Digər diqqətçəkən tədqiqat UCLA-dan Dr. Alice Soragni və komandasının 126 xəstə və 24 müxtəlif sarkoma alt tipi üzrə işi olub. Tədqiqatda 1 həftə ərzində sarkoma orqanoidləri yaradıldıqdan sonra çoxlu dərman sınaqdan keçirilib və təxminən 80%-də ən azı bir dərmana əhəmiyyətli cavab görülüb. Xüsusən ALK füziyaları, ROS1, HER2, MET ekzon 14 atlanması və BRAF kimi nadir mutasiyaları olan xəstələrdə orqanoid əsaslı testlərin klinik cavabı düzgün proqnozlaşdıra bildiyi göstərilib. Bu uğurlar orqanoidlərin yalnız laboratoriyada deyil, real klinik qərar prosesində də etibarlı istiqamətləndirici olduğunu göstərir.
Şiş orqanoidləri ilə aparılan dərman həssaslığı testlərinin klinik uğurlarını göstərən mühüm tədqiqatlar Cədvəl 1-də ətraflı xülasə edilir.
CƏDVƏL 1: Orqanoid əsaslı dərman həssaslığı testlərinin klinika ilə uyğunluğu: dərc edilmiş tədqiqatlar
|
Tədqiqat qrupu |
Tədqiqatın aparıldığı və dərc edildiyi illər |
Xəstə-nümunə sayı |
Xərçəng növü |
Orqanoid yaratma uğuru |
Sınaqdan keçirilən müalicə protokolu |
Klinika ilə uyğunluq |
Klinik təfərrüatlar |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Millen və həmmüəlliflər
|
2019-2022-ci illərdə aparılıb. 2023-cü ildə dərc edilib. |
97 xəstədən 110 tumoroid modeli yaradılıb. |
Baş-boyun xərçəngləri |
Dəqiq faiz verilməsə də, epitel sıxlığından asılı olaraq 35-88% arasında. |
Radioterapiya, kimyoradioterapiya, hədəfə yönəlmiş dərmanlar |
Radioterapiya üçün müşahidə olunan 27 xəstənin (birincili=6, əməliyyatdan sonrakı=21) klinik cavabı ilə orqanoid nəticələri tam uyğun olub. |
GR50 ilə müəyyən edilmiş həssaslıqla xəstələrin residiv statusu arasında əhəmiyyətli əlaqə (p=0,01); cetuximab əksər modellərdə radioprotektiv təsir göstərib; PRMT5 inhibitoru CDKN2A itkisi olanlarda effektiv olub |
|
Vlachogiannis və həmmüəlliflər |
2014-2017-ci illərdə aparılıb. 2018-ci ildə dərc edilib. |
71 xəstədən alınmış 110 biopsiya materialında aparılıb. |
Metastatik mədə-bağırsaq xərçəngləri |
70% |
Faza I-III klinik tədqiqatlarında və klinik praktikada istifadə olunan 55 dərman |
Xəstələrin 15%-də klinika ilə uyğunluğu izləmək mümkün olub. Tətbiq edilən dərmanlar və xəstələrin genetik profilinə görə orqanoid-xəstə uyğunluğu təxminən 80% olub. |
Orqanoid DST (dərman həssaslığı testi) klinik cavabı bu dəqiqlik göstəriciləri ilə proqnozlaşdırır: 100% həssaslıq (sensitivity), 93% spesifiklik (specificity), 88% müsbət proqnostik dəyər və 100% mənfi proqnostik dəyər.” |
|
Yao və həmmüəlliflər |
2017-2019-cu illərdə aparılıb. 2020-ci ildə dərc edilib. |
112 biopsiya materialı toplanıb. 80 xəstədə effektivlik izlənə bilib. |
Lokal irəliləmiş düz bağırsaq xərçəngi |
71% |
Radioterapiya, irinotekan və 5-fluorourasil |
Tək və kombinə edilmiş tətbiqlərdən sonra klinik cavabla uyğunluq təxminən 88% olub. |
|
|
Chen və həmmüəlliflər |
2021-ci ildə dərc edilib. |
125 xəstədən 132 biopsiya materialı toplanıb. |
İrəliləmiş süd vəzi xərçəngi |
- |
49 dərman — bunlardan 30-u süd vəzi xərçəngi üçün təsdiqlənməmiş dərmanlardır |
Orqanoidlərdə IC50 dəyərlərinə əsasən tam cavab, qismən cavab, stabil xəstəlik, PFS və DFS tərifləri üzrə 61% uyğun təsir görülüb. |
Everolimus, gemsitabin, sisplatin, vinorelbin, epirubisin və dosetaksel orqanoidlərdə effektiv olub və xəstələrdə qismən cavab, PFS və DFS ilə əlaqələndirilib. |
|
Hogenson və həmmüəlliflər |
2017–2021-ci illərdə aparılıb. 2022-ci ildə dərc edilib. |
163 xəstə, təhlildə 28 PDO istifadə olunub |
Mədə-bağırsaq xərçəngləri |
51,5% |
5-FU, gemcitabine, oxaliplatin, docetaxel, SN-38, JQ1, SAHA, BGJ398, regorafenib |
82% (9/11 hal uyğun) |
Xolangiokarsinomada erlotinib və gemsitabinlə uyğun, TAS-102 ilə uyğunsuz. Pankreatik duktal adenokarsinomada FOLFOX uyğun. Kolorektal karsinomada vemurafenib, eFT508, bozitinib və regorafenib uyğun |
|
Wang və həmmüəlliflər |
2019-2021-ci illərdə aparılıb. 2023-cü ildə dərc edilib. |
107 xəstədən 158 ağciyər orqanoidi yaradılıb. 54-də klinik izləmə aparılıb. |
Ağciyər xərçəngləri |
75,7% |
14 kimyaterapiya preparatı, 45 tirozin kinaza inhibitoru |
Klinik izləmədə uyğunluq osimertinib, kimyaterapiya, ikili hədəflənmiş müalicə və digər hədəflənmiş müalicə kimi təsnif edildikdə klinik cavabla uyğunluq müvafiq olaraq 86,7% (13/15), 83,3% (10/12), 100% (10/10) və 70,6% (12/17) olub. |
Osimertinib bir xəstədə qismən cavab, digərində isə proqressiya (xəstəliyin irəliləməsi) görülməsi ilə orqanoid-klinika uyğunluğu baxımından diqqət çəkib. ALK füziyalarını hədəfləyən orqanoid məlumatları ilə klinik cavab arasında 100% uyğunluq əldə edilib. ROS1 (P-25), HER2 (P-75), MET ekzon 14 atlanması (P-86 və P-105) və BRAF (P-95) kimi mutasiyaları olan xəstələr də orqanoidlərdə dərman həssaslığı təhlilinə daxil edilib və bu təhlil klinik cavabı düzgün proqnozlaşdırıb. |
Nəticələr orqanoid əsaslı testlərin klinika ilə uyğun şəkildə effektiv dərmanları müəyyənləşdirmək və təsirsiz müalicə seçimlərini istisna etmək üçün güclü proqnozlaşdırma aləti olduğunu göstərir.
Mənbələr
2. Hogenson, T. L., Xie, H., Phillips, W. J., Toruner, M. D., Li, J. J., Horn, I. P., Kennedy, D. J., Almada, L. L., Marks, D. L., Carr, R. M., Toruner, M., Sigafoos, A. N., Koenig-Kappes, A. N., Olson, R. L., Tolosa, E. J., Zhang, C., Li, H., Doles, J. D., Bleeker, J., ... Fernandez-Zapico, M. E. (2022). Culture media composition influences patient-derived organoid ability to predict therapeutic responses in gastrointestinal cancers. JCI Insight, 7(22), e158060. https://doi.org/10.1172/jci.insight.158060
3. Millen, R., de Kort, W. W. B., Koomen, M., van Son, G. J. F., Gobits, R., Penning de Vries, B., Begthel, H., Zandvliet, M., Doornaert, P., Raaijmakers, C. P. J., Geurts, M. H., Elias, S. G., van Es, R. J. J., de Bree, R., Devriese, L. A., Willems, S. M., Kranenburg, O., Driehuis, E., & Clevers, H. (2023). Patient-derived head and neck cancer organoids allow treatment stratification and serve as a tool for biomarker validation and identification. Med, 4(5), 290–310. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.03.001
4. Vlachogiannis, G., Hedayat, S., Vatsiou, A., Jamin, Y., Fernández-Mateos, J., Khan, K., Lampis, A., Eason, K., Huntingford, I., Burke, R., Rata, M., Koh, M., Tunariu, N., Collins, D., Hulkki-Wilson, S., Ragulan, C., Spiteri, I., Moorcraft, S. Y., Chau, I., ... Valeri, N. (2018). Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. https://doi.org/10.1126/science.aao2774
5. Yao, Y., Xu, X., Yang, L., Zhu, J., Wan, J., Shen, L., Xia, F., Fu, G., Deng, Y., Pan, M., Guo, Q., Gao, X., Li, Y., Rao, X., Zhou, Y., Liang, L., Wang, Y., Zhang, J., Zhang, H., ... Hua, G. (2020). Patient-derived organoids predict chemoradiation responses of locally advanced rectal cancer. Cell Stem Cell, 26(1), 17–26.e6. https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.10.010
6. Wang, H.-M., Zhang, C.-Y., Peng, K.-C., Chen, Z.-X., Su, J.-W., Li, Y.-F., Li, W.-F., Li, Q.-Y., Gao, Q.-Y., Zhang, S.-L., Chen, Y.-Q., Zhou, Q., Xu, C., Xu, C.-R., Wang, Z., Su, J., Yan, H.-H., Zhang, X.-C., Chen, H.-J., ... Yang, J.-J. (2023). Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study. Cell Reports Medicine, 4(2), 100911. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100911
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
Oxucu şərhləri
Şərhinizi paylaşın
Adınız və şərhiniz yalnız administrator təsdiqindən sonra dərc olunur. E-poçt ünvanınız ziyarətçilərə heç vaxt göstərilmir.
İlk şərhi siz yazın.