گامی بزرگ در انتخاب درمان شخصی‌سازی‌شده با ارگانوئیدهای تومور
در این مقاله
در سال‌های اخیر، ارگانوئیدهای تومور یا توموروئیدها به روشی چشمگیر و امیدبخش در درمان شخصی‌سازی‌شده سرطان تبدیل شده‌اند. این فناوری‌ها با پشتیبانی از انتخاب درمان بر پایه ویژگی‌های ژنوتیپی و فنوتیپی تومور بیمار، در تصمیم‌گیری بالینی نقشی فعال دارند. این رویکرد که پژوهش پیش‌بالینی را مستقیم به کاربرد بالینی پیوند می‌دهد، با پیشرفت‌های تحول‌آفرین در انکولوژی همراه است.
ارگانوئید تومور چیست؟
ارگانوئیدهای تومور مدل‌های کوچک تومور هستند که با بازسازی 3 بعدی بافت تومور اولیه یا متاستاتیک گرفته‌شده از بیمار، در شرایط کشت ویژه با زیست‌مولکول‌ها و محیط‌های ماتریکسی مشخص ساخته می‌شوند (شکل 1).
این ساختارها را می‌توان «آواتارهای تومور در محیط آزمایشگاهی» نامید؛ هم سلول‌های تومور و هم ریزمحیط آن را تقلید می‌کنند و مدلی واقع‌گرایانه می‌سازند. این ارگانوئیدها علاوه بر نمونه بافت، از سلول‌های توموری در گردش در مایعات بدن نیز قابل تولیدند، اما در این حالت میزان موفقیت و زمان تشکیل کمتر است.
فرایند ساخت و تأیید ارگانوئید
برای ساخت موفق ارگانوئید، بافت بیوپسی باید کافی باشد و ویژگی‌های ژنتیکی (DNA)، ترنسکریپتومی (RNA)، پروتئومی (پروتئین) و ریخت‌شناختی آن شباهت بالایی به تومور اصلی داشته باشند. تکمیل این فرایند با نوع نمونه، بین 2 تا 8 هفته طول می‌کشد.
آزمایش حساسیت دارویی (DST)
پس از ساخت ارگانوئید، مجموعه‌ای از داروها با در نظر گرفتن سابقه بالینی و مولکولی بیمار انتخاب می‌شود. این مجموعه می‌تواند شیمی‌درمانی، درمان هدفمند و ایمنی‌درمانی داشته باشد. داروها با دوزهای متفاوت و به‌صورت تکراری روی ارگانوئید آزمایش می‌شوند تا حساسیت تومور مشخص و گزارش تفصیلی راهنمای برنامه درمان تهیه شود.
موفقیت‌ها و کاربردهای بالینی
پس از 2020 پژوهش فناوری ارگانوئید به‌سرعت افزایش یافت و انتشار هزاران مقاله در 2023 نقطه عطفی شد. در سال‌های اخیر، ورود ارگانوئیدهای تومور به سامانه پشتیبانی تصمیم درمان بیمار، موفقیت‌های بالینی توموروئیدها را رقم زده است. در کنگره ESMO (انجمن اروپایی انکولوژی پزشکی) در 2024، مطالعه‌ای از فرانسه با توموروئیدهای 155 بیمار مبتلا به سرطان پانکراس و کولورکتال ارائه شد که به‌عنوان ابزاری برای پیش‌بینی بهترین درمان‌ها توجه زیادی گرفت. مطالعه مهم دیگری از دکتر Alice Soragni و تیم UCLA با 126 بیمار و 24 زیرنوع سارکوم بود. پس از ساخت ارگانوئیدهای سارکوم طی 1 هفته، داروهای فراوانی آزمایش شدند و در حدود 80% دست‌کم یک پاسخ دارویی مهم دیده شد. به‌ویژه در بیماران دارای جهش‌های نادر مانند فیوژن ALK، ROS1، HER2، پرش اگزون 14 ژن MET و BRAF، نشان داده شد آزمون ارگانوئیدی پاسخ بالینی را درست پیش‌بینی می‌کند. این موفقیت‌ها نشان می‌دهند ارگانوئید نه‌فقط در آزمایشگاه، بلکه در تصمیم واقعی بالینی نیز راهنمایی قابل‌اعتماد است.
مطالعات مهم نشان‌دهنده موفقیت بالینی آزمایش حساسیت دارویی با ارگانوئید تومور، در جدول 1 به‌تفصیل خلاصه شده‌اند.
جدول 1: هم‌خوانی آزمایش حساسیت دارویی مبتنی بر ارگانوئید با بالین: جدول مطالعات منتشرشده
|
تیم پژوهش |
سال‌های انجام و انتشار مطالعه |
تعداد بیمارـ‌نمونه |
نوع سرطان |
موفقیت ساخت ارگانوئید |
پروتکل درمانی آزمایش‌شده |
هم‌خوانی با بالین |
جزئیات بالینی |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Millen و همکاران
|
در 2019-2022 انجام شد. در 2023 منتشر شد. |
از 97 بیمار، 110 مدل توموروئید ساخته شد. |
سرطان‌های سر و گردن |
درصد دقیق ارائه نشده، اما بسته به تراکم اپی‌تلیوم 35-88% بود. |
پرتودرمانی، کمورادیوتراپی و داروهای هدفمند |
پاسخ بالینی 27 بیمار تحت مشاهده برای پرتودرمانی (اولیه=6، پس از عمل=21) با نتیجه ارگانوئید کاملاً هم‌خوان بود. |
میان حساسیت تعیین‌شده با GR50 و عود بیمار ارتباط معنادار وجود داشت (p=0.01)؛ ستوکسیماب در بیشتر مدل‌ها اثر محافظت در برابر پرتو داشت؛ مهارکننده PRMT5 در موارد از دست رفتن CDKN2A مؤثر بود. |
|
Vlachogiannis و همکاران |
در 2014-2017 انجام شد. در 2018 منتشر شد. |
روی 110 نمونه بیوپسی از 71 بیمار انجام شد. |
سرطان‌های متاستاتیک گوارشی |
70% |
55 داروی مورد استفاده در کار بالینی و مطالعات بالینی فاز I-III |
هم‌خوانی بالینی در 15% بیماران قابل پیگیری بود. بسته به دارو و نمایه ژنتیکی بیمار، هم‌خوانی ارگانوئید و بیمار حدود 80% بود. |
DST ارگانوئید (آزمایش حساسیت دارویی)، پاسخ بالینی را با این میزان دقت پیش‌بینی می‌کند: حساسیت 100%، ویژگی 93%، ارزش اخباری مثبت 88% و ارزش اخباری منفی 100%. |
|
Yao و همکاران |
در 2017-2019 انجام و در 2020 منتشر شد. |
112 نمونه بیوپسی گردآوری شد. اثربخشی در 80 بیمار قابل پیگیری بود. |
سرطان موضعی پیشرفته رکتوم |
71% |
پرتودرمانی، ایرینوتکان و 5-فلوئورواوراسیل |
پس از تجویز تنها یا ترکیبی، هم‌خوانی با پاسخ بالینی حدود 88% بود. |
|
|
Chen و همکاران |
در 2021 منتشر شد. |
132 نمونه بیوپسی از 125 بیمار گردآوری شد. |
سرطان پیشرفته پستان |
- |
49 دارو که 30 مورد برای سرطان پستان تأیید نشده بودند. |
بر اساس مقادیر IC50 در ارگانوئیدها و تعاریف پاسخ کامل، پاسخ نسبی، پایدار، PFS و DFS، اثر هم‌خوان در 61% دیده شد. |
اورولیموس، جمسیتابین، سیس‌پلاتین، وینورلبین، اپی‌روبیسین و دوستاکسل در ارگانوئید مؤثر بودند و با پاسخ نسبی، PFS و DFS بیماران همبستگی داشتند. |
|
Hogenson و همکاران |
در 2017–2021 انجام و در 2022 منتشر شد. |
163 بیمار؛ 28 ارگانوئید مشتق از بیمار (PDO) در تحلیل استفاده شد. |
سرطان‌های گوارشی |
51.5% |
5-FU, gemcitabine, oxaliplatin, docetaxel, SN-38, JQ1, SAHA, BGJ398, regorafenib |
82% (9/11 مورد هم‌خوان) |
در کلانژیوکارسینوم، ارلوتینیب و جمسیتابین هم‌خوان و TAS-102 ناهم‌خوان بودند. در آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس، FOLFOX هم‌خوان بود. در کارسینوم کولورکتال، ومورافنیب، eFT508، بوزیتینیب و رگورافنیب هم‌خوان بودند. |
|
Wang و همکاران |
در 2019-2021 انجام و در 2023 منتشر شد. |
158 ارگانوئید ریه از 107 بیمار ساخته شد و در 54 مورد پیگیری بالینی انجام شد. |
سرطان‌های ریه |
75.7% |
14 داروی شیمی‌درمانی و 45 مهارکننده تیروزین کیناز |
وقتی هم‌خوانی پیگیری بالینی بر اساس اوسیمرتینیب، شیمی‌درمانی، درمان هدفمند دوگانه و دیگر درمان‌های هدفمند دسته‌بندی شد، هم‌خوانی با پاسخ بالینی به‌ترتیب 86.7% (13/15)، 83.3% (10/12)، 100% (10/10) و 70.6% (12/17) بود. |
اوسیمرتینیب با پاسخ نسبی در یک بیمار و پیشرفت بیماری در بیمار دیگر، از نظر هم‌خوانی ارگانوئید و بالین جلب توجه کرد. میان داده ارگانوئیدی هدف‌گیرنده فیوژن ALK و پاسخ بالینی، هم‌خوانی 100% بود. بیماران دارای جهش‌هایی مانند ROS1 (P-25)، HER2 (P-75)، پرش اگزون 14 ژن MET (P-86 و P-105) و BRAF (P-95) نیز در تحلیل حساسیت دارویی ارگانوئید وارد شدند و این تحلیل پاسخ بالینی را درست پیش‌بینی کرد. |
نتایج نشان می‌دهند آزمون‌های مبتنی بر ارگانوئید، ابزاری نیرومند برای پیش‌بینی و شناسایی داروهای مؤثرِ هم‌خوان با بالین و کنار گذاشتن گزینه‌های بی‌اثر هستند.
منابع
2. Hogenson, T. L., Xie, H., Phillips, W. J., Toruner, M. D., Li, J. J., Horn, I. P., Kennedy, D. J., Almada, L. L., Marks, D. L., Carr, R. M., Toruner, M., Sigafoos, A. N., Koenig-Kappes, A. N., Olson, R. L., Tolosa, E. J., Zhang, C., Li, H., Doles, J. D., Bleeker, J., ... Fernandez-Zapico, M. E. (2022). Culture media composition influences patient-derived organoid ability to predict therapeutic responses in gastrointestinal cancers. JCI Insight, 7(22), e158060. https://doi.org/10.1172/jci.insight.158060
3. Millen, R., de Kort, W. W. B., Koomen, M., van Son, G. J. F., Gobits, R., Penning de Vries, B., Begthel, H., Zandvliet, M., Doornaert, P., Raaijmakers, C. P. J., Geurts, M. H., Elias, S. G., van Es, R. J. J., de Bree, R., Devriese, L. A., Willems, S. M., Kranenburg, O., Driehuis, E., & Clevers, H. (2023). Patient-derived head and neck cancer organoids allow treatment stratification and serve as a tool for biomarker validation and identification. Med, 4(5), 290–310. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.03.001
4. Vlachogiannis, G., Hedayat, S., Vatsiou, A., Jamin, Y., Fernández-Mateos, J., Khan, K., Lampis, A., Eason, K., Huntingford, I., Burke, R., Rata, M., Koh, M., Tunariu, N., Collins, D., Hulkki-Wilson, S., Ragulan, C., Spiteri, I., Moorcraft, S. Y., Chau, I., ... Valeri, N. (2018). Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. https://doi.org/10.1126/science.aao2774
5. Yao, Y., Xu, X., Yang, L., Zhu, J., Wan, J., Shen, L., Xia, F., Fu, G., Deng, Y., Pan, M., Guo, Q., Gao, X., Li, Y., Rao, X., Zhou, Y., Liang, L., Wang, Y., Zhang, J., Zhang, H., ... Hua, G. (2020). Patient-derived organoids predict chemoradiation responses of locally advanced rectal cancer. Cell Stem Cell, 26(1), 17–26.e6. https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.10.010
6. Wang, H.-M., Zhang, C.-Y., Peng, K.-C., Chen, Z.-X., Su, J.-W., Li, Y.-F., Li, W.-F., Li, Q.-Y., Gao, Q.-Y., Zhang, S.-L., Chen, Y.-Q., Zhou, Q., Xu, C., Xu, C.-R., Wang, Z., Su, J., Yan, H.-H., Zhang, X.-C., Chen, H.-J., ... Yang, J.-J. (2023). Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study. Cell Reports Medicine, 4(2), 100911. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100911
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.