დიდი ნაბიჯი სიმსივნური ორგანოიდებით პერსონალიზებული მკურნალობის შერჩევაში
ამ სტატიაში
ბოლო წლებში სიმსივნური ორგანოიდები (ტუმოროიდები) კიბოს პერსონალიზებული მკურნალობის საყურადღებო და იმედისმომცემ მეთოდად იქცა. ეს ტექნოლოგიები პაციენტის სიმსივნის გენოტიპური და ფენოტიპური მახასიათებლების მიხედვით მკურნალობის შერჩევას უწყობს ხელს და კლინიკური გადაწყვეტილების მიღებაში აქტიურ როლს ასრულებს. ეს მიდგომა, რომელიც პრეკლინიკურ კვლევებს უშუალოდ კლინიკურ პრაქტიკაში აერთიანებს, ონკოლოგიაში მნიშვნელოვან წინსვლას განაპირობებს.
რა არის სიმსივნური ორგანოიდი?
სიმსივნური ორგანოიდები მინიატიურული სიმსივნური მოდელებია, რომლებიც პაციენტებისგან აღებული პირველადი ან მეტასტაზური სიმსივნური ქსოვილის სპეციალურ კულტურულ პირობებში, გარკვეული ბიომოლეკულებისა და მატრიქსული გარემოს გამოყენებით 3 განზომილებაში რეკონსტრუქციით მიიღება (სურათი 1).
ეს სტრუქტურები, რომლებსაც შეიძლება „in vitro სიმსივნური ავატარები“ ვუწოდოთ, რეალისტურ მოდელს ქმნის როგორც სიმსივნური უჯრედების, ისე მათი მიკროგარემოს მიბაძვით. ქსოვილის ნიმუშების გარდა, ამ ორგანოიდების მიღება სხეულის სითხეებში მოცირკულირე სიმსივნური უჯრედებიდანაც შეიძლება, თუმცა ასეთ შემთხვევაში წარმატების მაჩვენებელიც და წარმოქმნის ხანგრძლივობაც უფრო დაბალია.
ორგანოიდის შექმნისა და ვალიდაციის პროცესი
ორგანოიდის წარმატებით შესაქმნელად ბიოფსიით აღებული ქსოვილი საკმარისი რაოდენობით უნდა იყოს და მისი გენეტიკური (DNA), ტრანსკრიპტომული (RNA), პროტეომული (ცილოვანი) და მორფოლოგიური მახასიათებლები თავდაპირველ სიმსივნეს მაღალი ხარისხით უნდა ჰგავდეს. ამ პროცესის დასრულებას, ნიმუშის ტიპის მიხედვით, შეიძლება 2-დან 8 კვირამდე დასჭირდეს.
წამლისადმი მგრძნობელობის ტესტები (DST)
ორგანოიდების შექმნის შემდეგ პაციენტის კლინიკური და მოლეკულური ისტორიის გათვალისწინებით პრეპარატების პანელი განისაზღვრება. მასში შეიძლება შევიდეს ქიმიოთერაპიული საშუალებები, სამიზნე თერაპიები და იმუნოთერაპიები. შერჩეული პრეპარატები ორგანოიდებზე სხვადასხვა დოზითა და განმეორებით გამოიცდება, განისაზღვრება სიმსივნის მგრძნობელობა მათ მიმართ და მზადდება დეტალური ანგარიში, რომელიც მკურნალობის დაგეგმვას ეხმარება.
კლინიკური წარმატებები და გამოყენება
2020 წლის შემდეგ ორგანოიდების ტექნოლოგიის კვლევები სწრაფად გაიზარდა, ხოლო 2023 წელი ამ სფეროში ათასობით სტატიის გამოქვეყნებით გარდამტეხი აღმოჩნდა. ბოლო წლებში სიმსივნური ორგანოიდების პაციენტის მკურნალობის გადაწყვეტილების მხარდამჭერ სისტემაში ჩართვამ კლინიკურ პრაქტიკაში ტუმოროიდების წარმატების ისტორიების შექმნა დაიწყო. 2024 წლის ESMO-ს (ევროპის სამედიცინო ონკოლოგიის საზოგადოების) კონგრესზე წარმოდგენილი იყო საფრანგეთში პანკრეასისა და კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტებში ჩატარებული კვლევა 155 პაციენტის ტუმოროიდით. მან დიდი ინტერესი გამოიწვია, როგორც ხელსაწყომ, რომელსაც შეუძლია იწინასწარმეტყველოს, რომელი მკურნალობა გამოიღებს საუკეთესო შედეგს. კიდევ ერთი რეზონანსული კვლევა UCLA-ს დოქტორ Alice Soragni-სა და მის გუნდს ეკუთვნის და მოიცავდა 126 პაციენტსა და სარკომის 24 სხვადასხვა ქვეტიპს. კვლევაში სარკომის ორგანოიდების 1 კვირაში შექმნის შემდეგ მრავალი პრეპარატი გამოიცადა და დაახლოებით 80%-ში სულ მცირე ერთი მნიშვნელოვანი წამლისმიერი პასუხი დაფიქსირდა. განსაკუთრებით ისეთი იშვიათი მუტაციების მქონე პაციენტებში, როგორიცაა ALK ფუზიები, ROS1, HER2, MET-ის მე-14 ეგზონის გამოტოვება და BRAF, ნაჩვენები იყო, რომ ორგანოიდებზე დაფუძნებული ტესტები კლინიკურ პასუხებს სწორად პროგნოზირებდა. ეს წარმატებები მიუთითებს, რომ ორგანოიდები საიმედო ორიენტირია არა მხოლოდ ლაბორატორიაში, არამედ რეალური კლინიკური გადაწყვეტილებების მიღებისასაც.
მნიშვნელოვანი კვლევები, რომლებიც სიმსივნური ორგანოიდებით ჩატარებული წამლისადმი მგრძნობელობის ტესტების კლინიკურ წარმატებებს აჩვენებს, დეტალურად შეჯამებულია ცხრილში 1.
ცხრილი 1: ორგანოიდებზე დაფუძნებული წამლისადმი მგრძნობელობის ტესტების კლინიკასთან შესაბამისობა: გამოქვეყნებული კვლევების ცხრილი
|
კვლევის გუნდი |
კვლევის ჩატარებისა და გამოქვეყნების წლები |
პაციენტების–ნიმუშების რაოდენობა |
კიბოს ტიპი |
ორგანოიდის შექმნის წარმატების მაჩვენებელი |
გამოცდილი მკურნალობის პროტოკოლი |
კლინიკასთან შესაბამისობა |
კლინიკური დეტალები |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Millen და თანაავტორები
|
ჩატარდა 2019-2022 წლებში. გამოქვეყნდა 2023 წელს. |
97 პაციენტისგან შეიქმნა 110 ტუმოროიდული მოდელი. |
თავისა და კისრის კიბო |
ზუსტი პროცენტი მითითებული არ არის; ეპითელიუმის სიმკვრივის მიხედვით 35-88%-ის ფარგლებშია. |
რადიოთერაპია, ქიმიორადიოთერაპია, სამიზნე პრეპარატები |
რადიოთერაპიისთვის დაკვირვებული 27 პაციენტის (პირველადი=6, პოსტოპერაციული=21) კლინიკური პასუხი და ორგანოიდის შედეგი სრულად დაემთხვა. |
GR50-ით განსაზღვრულ მგრძნობელობასა და პაციენტების რეციდივის სტატუსს შორის მნიშვნელოვანი კავშირი გამოვლინდა (p=0,01); cetuximab-ს მოდელების უმეტესობაში რადიოპროტექტორული ეფექტი ჰქონდა; PRMT5 ინჰიბიტორი CDKN2A-ის დაკარგვის მქონე შემთხვევებში ეფექტიანი აღმოჩნდა |
|
Vlachogiannis და თანაავტორები |
ჩატარდა 2014-2017 წლებში. გამოქვეყნდა 2018 წელს. |
ჩატარდა 71 პაციენტისგან აღებულ 110 ბიოფსიურ მასალაზე. |
მეტასტაზური კუჭ-ნაწლავის კიბო |
70% |
55 პრეპარატი, რომლებიც I-III ფაზის კლინიკურ კვლევებში ან კლინიკურ პრაქტიკაში გამოიყენება |
კლინიკასთან შესაბამისობის დაკვირვება პაციენტების 15%-ში მოხერხდა. გამოყენებული პრეპარატებისა და პაციენტების გენეტიკური პროფილის მიხედვით ორგანოიდი–პაციენტის შესაბამისობამ დაახლოებით 80% შეადგინა. |
ორგანოიდის DST (წამლისადმი მგრძნობელობის ტესტი) კლინიკურ პასუხს შემდეგი სიზუსტის მაჩვენებლებით პროგნოზირებს: 100% მგრძნობელობა (sensitivity), 93% სპეციფიკურობა (specificity), 88% დადებითი პროგნოზული მნიშვნელობა და 100% უარყოფითი პროგნოზული მნიშვნელობა.“ |
|
Yao და თანაავტორები |
ჩატარდა 2017-2019 წლებში. გამოქვეყნდა 2020 წელს. |
შეგროვდა 112 ბიოფსიური მასალა. ეფექტიანობაზე დაკვირვება 80 პაციენტში მოხერხდა. |
ლოკალურად გავრცელებული სწორი ნაწლავის კიბო |
71% |
რადიოთერაპია, ირინოტეკანი და 5-ფტორურაცილი |
ცალკეული და კომბინირებული გამოყენების შემდეგ კლინიკურ პასუხთან შესაბამისობამ დაახლოებით 88% შეადგინა. |
|
|
Chen და თანაავტორები |
გამოქვეყნდა 2021 წელს. |
125 პაციენტისგან შეგროვდა 132 ბიოფსიური მასალა. |
გავრცელებული ძუძუს კიბო |
- |
49 პრეპარატი — მათგან 30 ძუძუს კიბოსთვის დამტკიცებული არ არის |
ორგანოიდებში IC50-ის მნიშვნელობების, სრული პასუხის, ნაწილობრივი პასუხის, სტაბილური მდგომარეობის, PFS-ისა და DFS-ის განსაზღვრებების მიხედვით 61%-იანი შესაბამისი ეფექტი დაფიქსირდა. |
ევეროლიმუსი, გემციტაბინი, ცისპლატინი, ვინორელბინი, ეპირუბიცინი და დოცეტაქსელი ორგანოიდებში ეფექტიანი აღმოჩნდა და პაციენტებში ნაწილობრივ პასუხთან, PFS-სა და DFS-თან კორელირებდა. |
|
Hogenson და თანაავტორები |
ჩატარდა 2017–2021 წლებში. გამოქვეყნდა 2022 წელს. |
163 პაციენტი, ანალიზში გამოყენებული იყო 28 PDO |
კუჭ-ნაწლავის კიბო |
51,5% |
5-FU, gemcitabine, oxaliplatin, docetaxel, SN-38, JQ1, SAHA, BGJ398, regorafenib |
82% (შესაბამისობა 9/11 შემთხვევაში) |
ქოლანგიოკარცინომაში შესაბამისობა იყო erlotinib-სა და გემციტაბინთან, ხოლო TAS-102-თან — არა. პანკრეასის სადინროვანი ადენოკარცინომის დროს FOLFOX შესაბამისი იყო. კოლორექტული კარცინომის დროს შესაბამისი იყო vemurafenib, eFT508, bozitinib და regorafenib |
|
Wang და თანაავტორები |
ჩატარდა 2019-2021 წლებში. გამოქვეყნდა 2023 წელს. |
107 პაციენტისგან შეიქმნა ფილტვის 158 ორგანოიდი. კლინიკური დაკვირვება 54 შემთხვევაში ჩატარდა. |
ფილტვის კიბო |
75,7% |
14 ქიმიოთერაპიული პრეპარატი, ტიროზინკინაზის 45 ინჰიბიტორი |
კლინიკური დაკვირვებისას შესაბამისობა ოსიმერტინიბის, ქიმიოთერაპიის, ორმაგი სამიზნე თერაპიისა და სხვა სამიზნე თერაპიის მიხედვით კლასიფიცირებისას კლინიკურ პასუხთან, შესაბამისად, 86,7% (13/15), 83,3% (10/12), 100% (10/10) და 70,6% (12/17) აღმოჩნდა. |
ოსიმერტინიბი ორგანოიდისა და კლინიკის შესაბამისობის თვალსაზრისით საყურადღებო აღმოჩნდა: ერთ პაციენტში ნაწილობრივი პასუხი, მეორეში კი პროგრესირება (დაავადების წინსვლა) დაფიქსირდა. ALK ფუზიებზე მიმართული ორგანოიდული მონაცემებისა და კლინიკური პასუხის შესაბამისობამ 100% შეადგინა. ისეთი მუტაციების მქონე პაციენტები, როგორიცაა ROS1 (P-25), HER2 (P-75), MET-ის მე-14 ეგზონის გამოტოვება (P-86 და P-105) და BRAF (P-95), ასევე ჩაერთნენ ორგანოიდებზე წამლისადმი მგრძნობელობის ანალიზში, რომელმაც კლინიკური პასუხი სწორად იწინასწარმეტყველა. |
შედეგები მიუთითებს, რომ ორგანოიდებზე დაფუძნებული ტესტები ძლიერი პროგნოზული ხელსაწყოა კლინიკასთან შესაბამისობაში ეფექტიანი პრეპარატების გამოსავლენად და არაეფექტიანი მკურნალობის ვარიანტების გამოსარიცხად.
წყაროები
2. Hogenson, T. L., Xie, H., Phillips, W. J., Toruner, M. D., Li, J. J., Horn, I. P., Kennedy, D. J., Almada, L. L., Marks, D. L., Carr, R. M., Toruner, M., Sigafoos, A. N., Koenig-Kappes, A. N., Olson, R. L., Tolosa, E. J., Zhang, C., Li, H., Doles, J. D., Bleeker, J., ... Fernandez-Zapico, M. E. (2022). Culture media composition influences patient-derived organoid ability to predict therapeutic responses in gastrointestinal cancers. JCI Insight, 7(22), e158060. https://doi.org/10.1172/jci.insight.158060
3. Millen, R., de Kort, W. W. B., Koomen, M., van Son, G. J. F., Gobits, R., Penning de Vries, B., Begthel, H., Zandvliet, M., Doornaert, P., Raaijmakers, C. P. J., Geurts, M. H., Elias, S. G., van Es, R. J. J., de Bree, R., Devriese, L. A., Willems, S. M., Kranenburg, O., Driehuis, E., & Clevers, H. (2023). Patient-derived head and neck cancer organoids allow treatment stratification and serve as a tool for biomarker validation and identification. Med, 4(5), 290–310. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.03.001
4. Vlachogiannis, G., Hedayat, S., Vatsiou, A., Jamin, Y., Fernández-Mateos, J., Khan, K., Lampis, A., Eason, K., Huntingford, I., Burke, R., Rata, M., Koh, M., Tunariu, N., Collins, D., Hulkki-Wilson, S., Ragulan, C., Spiteri, I., Moorcraft, S. Y., Chau, I., ... Valeri, N. (2018). Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. https://doi.org/10.1126/science.aao2774
5. Yao, Y., Xu, X., Yang, L., Zhu, J., Wan, J., Shen, L., Xia, F., Fu, G., Deng, Y., Pan, M., Guo, Q., Gao, X., Li, Y., Rao, X., Zhou, Y., Liang, L., Wang, Y., Zhang, J., Zhang, H., ... Hua, G. (2020). Patient-derived organoids predict chemoradiation responses of locally advanced rectal cancer. Cell Stem Cell, 26(1), 17–26.e6. https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.10.010
6. Wang, H.-M., Zhang, C.-Y., Peng, K.-C., Chen, Z.-X., Su, J.-W., Li, Y.-F., Li, W.-F., Li, Q.-Y., Gao, Q.-Y., Zhang, S.-L., Chen, Y.-Q., Zhou, Q., Xu, C., Xu, C.-R., Wang, Z., Su, J., Yan, H.-H., Zhang, X.-C., Chen, H.-J., ... Yang, J.-J. (2023). Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study. Cell Reports Medicine, 4(2), 100911. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100911
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.