Immuntherapie vor der Operation beim pleomorphen Sarkom – Ergebnisse mit Pembrolizumab

Weichgewebesarkome sind bösartige Tumoren, die aus dem Bindegewebe außerhalb des Skeletts entstehen, einschließlich des Nervensystems außerhalb von Gehirn und Rückenmark. Sie können überall im Körper auftreten, kommen jedoch am häufigsten an Armen und Beinen und insbesondere an den Beinen vor.

Eine systemische Chemotherapie gehört zur Standardbehandlung einiger vor allem bei Kindern vorkommender Sarkome, etwa des Rhabdomyosarkoms, Ewing-Sarkoms und osteogenen Sarkoms. Weichgewebesarkome bei Erwachsenen sprechen jedoch im Allgemeinen weniger gut auf Chemotherapie an als Sarkomtypen bei Kindern. Während Rhabdomyosarkome und Ewing-Sarkome im Kindesalter häufig gut ansprechen, können Leiomyosarkome und pleomorphe Sarkome bei Erwachsenen resistenter sein. Deshalb stehen bei Erwachsenen meist lokale Behandlungen wie Operation und Strahlentherapie im Vordergrund. Allerdings ist weiterhin unklar, wie die optimale Behandlung vor und nach einer Operation früher Weichgewebesarkome bei Erwachsenen, etwa Leiomyosarkome, Liposarkome, Synovialsarkome und pleomorphe Sarkome, aussehen sollte und welche Rolle bei diesen Krebserkrankungen die Immuntherapie spielt.

Die Bedeutung des pleomorphen Sarkoms

Das pleomorphe Sarkom ist ein aggressiver Weichgewebetumor, der insbesondere bei älteren Erwachsenen auftritt, unterschiedliche Zelltypen enthält und unregelmäßig wächst. Am häufigsten findet es sich an den Extremitäten (Armen und Beinen) und im Retroperitoneum (hinter der Bauchhöhle). Es handelt sich um einen seltenen Tumortyp, der 5-10% der Weichgewebesarkome ausmacht. Von anderen Sarkomen unterscheidet er sich durch seine undifferenzierte Zellstruktur und sein heterogenes mikroskopisches Erscheinungsbild, weshalb kein spezifisches Ursprungsgewebe festgestellt werden kann.

Warum eine Behandlung vor der Operation?

Weichgewebesarkome, insbesondere das undifferenzierte pleomorphe Sarkom (UPS) der Extremitäten und ähnliche Tumoren, erfordern wegen ihres aggressiven Verlaufs und ihrer hohen Metastasierungsraten eine anspruchsvolle Behandlung. Bei etwa der Hälfte der lokalisierten Hochrisiko-Weichgewebesarkome entwickeln sich Metastasen, was die Überlebensraten erheblich beeinflusst. Während traditionelle Behandlungsansätze auf Operation und Strahlentherapie beruhen, beginnen sich die Möglichkeiten durch den Einsatz der Immuntherapie zu erweitern.

Die Lancet-Studie

Am 23. November 2024 wurde in THE LANCET eine neue klinische Studie namens SU2C-SARC032 veröffentlicht. Sie untersucht, wie sich die Anwendung von Pembrolizumab (einer Anti-PD-1-Immuntherapie) zusammen mit neoadjuvanter (präoperativer) Strahlentherapie und einer Operation auf das krankheitsfreie Überleben beim undifferenzierten pleomorphen Sarkom auswirkt. Die Ergebnisse könnten die Behandlung von Weichgewebesarkomen grundlegend verändern.

Studiendesign

Diese offene, randomisierte klinische Studie wurde mit Patienten mit einem undifferenzierten pleomorphen Sarkom oder einem pleomorphen/dedifferenzierten Liposarkom im Stadium III durchgeführt. Die Teilnehmer wurden an 20 akademischen Zentren in Australien, Kanada, Italien und den USA ausgewählt. Die Studienpopulation wurde in zwei Gruppen aufgeteilt:

• Kontrollgruppe: Neoadjuvante Strahlentherapie mit anschließender Operation.

• Experimentelle Gruppe: Neoadjuvantes Pembrolizumab (insgesamt drei Zyklen vor, während und nach der Strahlentherapie), gefolgt von einer Operation und postoperativem Pembrolizumab.

Pembrolizumab wurde alle drei Wochen in einer Dosis von 200 mg intravenös verabreicht. Die Patienten erhielten bis zu maximal 14 Zyklen adjuvanter Behandlung.

Ergebnisse

Die Studie schloss zwischen dem 18. November 2017 und dem 14. November 2023 insgesamt 143 Patienten ein. Die mediane Nachbeobachtungszeit der 127 Patienten in der modifizierten Intention-to-treat-Gruppe betrug 43 Monate.

• Krankheitsfreie Überlebensrate nach 2 Jahren: Sie betrug in der experimentellen Gruppe 67% (Konfidenzintervall 90% CI 58-78), verglichen mit 52% in der Kontrollgruppe (Konfidenzintervall 90% CI 42-64).

• Risiko einer Krankheitsprogression: In der Pembrolizumab-Gruppe war das Progressionsrisiko gegenüber der Kontrollgruppe um 39% niedriger (HR: 0,61; 90% CI 0,39-0,96).

• Nebenwirkungen: Die Rate von Nebenwirkungen des Grades ≥3 betrug in der experimentellen Gruppe 56% und in der Kontrollgruppe 31%.

Einordnung und Fazit

Die Studienergebnisse zeigen, dass die Ergänzung von Operation und Strahlentherapie durch Pembrolizumab das krankheitsfreie Überleben bei Weichgewebesarkomen der Extremitäten signifikant verbessert. Dieser Ansatz ist jedoch auch mit hohen Raten schwerwiegender Nebenwirkungen verbunden. Insbesondere Nebenwirkungen des Grades ≥3 sollten bei der Behandlungsentscheidung berücksichtigt werden.

Wichtige Aspekte der klinischen Entscheidungsfindung

• Kurz- und langfristige Auswirkungen: Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 43 Monate. Daher sind weitere Daten erforderlich, um die Auswirkungen auf das langfristige Gesamtüberleben zu klären.

• Bedeutung der individuellen Abstimmung der Behandlung: Immuntherapien erfordern aufgrund ihrer Kosten, des Behandlungsablaufs und der Nebenwirkungen eine ausführliche gemeinsame Entscheidungsfindung zwischen Patient und Arzt.

• Umgang mit Nebenwirkungen: Das frühzeitige Erkennen und Behandeln von Nebenwirkungen ist für den Behandlungserfolg entscheidend.

Zusammenfassend hat die Studie SU2C-SARC032 Pembrolizumab als vielversprechende Option bei Weichgewebesarkomen aufgezeigt. Ob eine Behandlung geeignet ist, kann jedoch von individuellen Faktoren abhängen. Vorteile und Risiken von Immuntherapien sollten umfassend abgewogen und Entscheidungen gemeinsam mit den Patienten getroffen werden. Mit weiteren Daten zum langfristigen Überleben könnte diese Strategie einen wichtigen Platz im Behandlungsschema von Hochrisikosarkomen einnehmen.