Molekulare Tests bestimmen den Subtyp – und prägen die Behandlung von Gebärmutterkrebs

Bis in die 2000er-Jahre richteten sich Krebsbehandlungen nach histologischem Subtyp und Stadium. In den letzten Jahren beeinflussen zunehmend auch molekulare Subtypen die Entscheidungen. Das ermöglicht individuellere und zielgerichtetere Ansätze. Bekannte Beispiele sind Brust- und Lungenkrebs: Für bestimmte molekulare Merkmale wurden spezielle Behandlungsstrategien entwickelt, etwa bei HER2-positivem Brustkrebs gegen HER2 gerichtete Therapien oder bei Lungenkrebs mit EGFR-Mutation EGFR-Inhibitoren. Solche Behandlungsstrategien richten sich gezielt gegen spezifische molekulare Eigenschaften. Sie verbessern die Behandlungserfolge und die Lebensqualität.

Das Endometriumkarzinom entsteht in der Gebärmutterschleimhaut und ist die häufigste Form von Gebärmutterkrebs. Zur Behandlung dienen meist Operation, Strahlen- und Chemotherapie sowie in jüngerer Zeit Immuntherapie. Die Wahl hängt jedoch von Faktoren wie Stadium, histologischem Grad und Subtyp ab.

Die molekulare Biologie gewinnt in der Krebsbehandlung zunehmend an Bedeutung. Die Bestimmung molekularer Subtypen des Endometriumkarzinoms ermöglicht individuellere Behandlungspläne. Dieser Artikel beschreibt diese Subtypen und ihre Auswirkungen auf die Therapiestrategien.

Molekulare Subtypen und Biomarker

Molekulare Subtypen des Endometriumkarzinoms werden nach ihren genetischen und biochemischen Eigenschaften klassifiziert. Die Einteilung hilft, den Verlauf vorherzusagen und Therapien auszuwählen. Die wichtigsten Subtypen sind:

• POLE-mutiert (POLE mut): Dieser Subtyp weist Mutationen in der Exonukleasedomäne des POLE-Gens auf und hat meist eine hohe Mutationslast. POLE-mutierte Endometriumkarzinome zeigen trotz adjuvanter Behandlung im Allgemeinen günstige Ergebnisse und eine günstige Prognose, also einen günstigen Krankheitsverlauf. Bei diesem Subtyp bleibt die Prognose auch ohne adjuvante Behandlung gut. Etwa 7-12% der Endometriumkarzinome gehören zu dieser Gruppe.

• Hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high) / Mismatch-Reparaturdefizienz (MMRd): Dieser Subtyp weist hohe Mikrosatelliteninstabilität und Mutationen in Mismatch-Reparaturgenen (MMR), beispielsweise MLH1 und MSH2, auf. Diese Tumoren sprechen meist gut auf Immuntherapien an. Ihr Anteil an Endometriumkarzinomen beträgt etwa 20-30%.

• p53-abnormal (p53 abn): Dieser Subtyp mit TP53-Genmutationen ähnelt hochgradigem serösem Eierstockkrebs; die Behandlungsstrategien können sich daher überschneiden. p53-abnormale Endometriumkarzinome verlaufen meist aggressiv und haben eine hohe Sterblichkeit. Sie machen etwa 15% der Endometriumkarzinome aus.

• Nicht spezifisches molekulares Profil (NSMP): Hierzu gehören Tumoren ohne ausgeprägtes molekulares Profil, meist hormonrezeptorpositive endometrioide Karzinome. Für sie ist eine Hormontherapie eine interessante Option. NSMP umfasst etwa 40-50% der Endometriumkarzinome.

Molekulare Subtypen verfeinern besonders die Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms im FIGO-Stadium I-II

Die molekulare Klassifikation soll in diesen Stadien eine präzisere und individuellere Behandlung ermöglichen. Die molekulare Einteilung des Endometriumkarzinoms im FIGO-Stadium I-II lautet:

• Stadium IAm-POLEmut: POLE-mutierte Endometriumkarzinome sind auf Gebärmutterkörper oder Ausdehnung zum Gebärmutterhals begrenzt und haben unabhängig von lymphovaskulärer Invasion (LVSI) und histologischem Typ eine günstige Prognose.
• Stadium IICm-p53abn: p53-abnormale Endometriumkarzinome sind bei beliebiger Myometriuminvasion auf den Gebärmutterkörper begrenzt. Mit oder ohne Befall des Gebärmutterhalses haben sie unabhängig von LVSI und histologischem Typ eine ungünstige Prognose.

Diese Einteilungen sollen anhand molekularer Eigenschaften spezifischere Therapiestrategien ermöglichen. Die Bestimmung des Subtyps ist nicht nur beim FIGO-Stadium I-II, sondern bei Endometriumkarzinomen aller Stadien für die Behandlungsplanung wichtig. Die formale Aufnahme dieser molekularen Kategorien durch FIGO beschleunigte jedoch besonders in frühen Stadien I-II ihre Integration in die klinische Praxis.

Behandlungsstrategien

Die Bestimmung des molekularen Subtyps ermöglicht gezieltere und individuellere Behandlungen. Bei POLE-mutierten Endometriumkarzinomen kann beispielsweise auch ohne adjuvante Therapie eine günstige Prognose bestehen, während beim p53-abnormalen Subtyp eine Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie wirksamer sein könnte.

Adjuvante Behandlungsmöglichkeiten

• Chemotherapie: Die Wirksamkeit der Chemotherapie unterscheidet sich zwischen POLE-mutiertem und p53-abnormalem Subtyp. Bei p53-abnormalen Tumoren verbessert sie die Prognose erheblich, bei POLE-mutierten bietet sie möglicherweise keinen zusätzlichen Nutzen.
• Strahlentherapie: Beim MSI-high/MMRd-Subtyp lässt sich die Wirksamkeit durch Strahlentherapie allein oder in Kombination mit Immuntherapie steigern.
• Immuntherapie: PD-1/PD-L1-Inhibitoren erzielen besonders bei MSI-high/MMRd-Subtypen hohe Ansprechraten und können erheblich zur Behandlung beitragen.
• Hormontherapie: Bei hormonrezeptorpositiven Endometriumkarzinomen des NSMP-Subtyps kann eine Hormontherapie wirksam sein.

Fazit

Die Bestimmung molekularer Subtypen des Endometriumkarzinoms ermöglicht individuellere und zielgerichtetere Behandlungspläne. Sie kann unnötige Therapien vermeiden und den Einsatz wirksamer Optionen unterstützen. Künftige Forschung und klinische Studien werden den Einfluss dieser Subtypen auf die Therapiestrategien weiter klären und neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen.