Durvalumab plus Chemotherapie – FDA-Zulassung für die Erstlinienbehandlung von dMMR-Gebärmutterkrebs
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Am 14. Juni 2024 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA für Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom Durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca UK Limited) in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Durvalumab als alleiniger Immuntherapie zugelassen. Diese Zulassung zur Erstlinienbehandlung gilt für Patientinnen, deren Tumoren eine Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) aufweisen (diese besondere genetische Veränderung wird weiter unten ausführlich erläutert).
Bereits am 31. Juli 2023 hatte die FDA für die Erstlinienbehandlung von Patientinnen mit derselben Erkrankung die Kombination einer Chemotherapie mit der Dostarlimab-Immuntherapie zugelassen.
Das Endometriumkarzinom, die häufigste Form von Gebärmutterkrebs, gehört zu den wenigen Krebsarten, bei denen sowohl die Häufigkeit als auch die Sterblichkeit steigen. Es ist weltweit die dritthäufigste Krebsart bei Frauen und die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache.
Bei mehr als der Hälfte der Patientinnen mit Endometriumkarzinom wird die Erkrankung in einem frühen Stadium diagnostiziert. Denn diese Krebsart verursacht typischerweise auffällige Beschwerden wie ungewöhnliche vaginale Blutungen. Diese Symptome veranlassen Frauen meist dazu, ärztliche Hilfe zu suchen, sodass der Krebs früher erkannt wird. Dennoch befinden sich bei der Diagnose etwa 25-30% der Patientinnen bereits in Stadium 3 oder 4. Bei Frauen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Endometriumkarzinom hat sich die Überlebensrate in den vergangenen 40 Jahren kaum verändert. Dies hängt mit den begrenzten Fortschritten bei der systemischen Behandlung zusammen.
Was bedeuten dMMR und pMMR?
dMMR und pMMR beziehen sich auf die DNA-Reparaturmechanismen in den Tumoren von Patientinnen mit Endometriumkarzinom. MMR steht für „Mismatch Repair“, einen Mechanismus der DNA-Reparatur, der fehlerhaft gepaarte Basen korrigiert.
dMMR-Tumoren (Mismatch Repair-deficient) sind Tumoren, bei denen dieser Mechanismus nicht mehr funktioniert und fehlerhaft gepaarte Basen in der DNA nicht korrigiert werden können. Dies führt zu einer genetischen Veränderung, die als hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bezeichnet wird. Solche Tumoren neigen im Allgemeinen zu einem aggressiveren Verhalten und sind für das Immunsystem leichter angreifbar, weshalb sie besser auf eine Immuntherapie ansprechen können.
pMMR-Tumoren (Mismatch Repair-proficient) sind dagegen Tumoren, bei denen der MMR-Mechanismus ordnungsgemäß funktioniert und fehlerhaft gepaarte Basen in der DNA korrigiert werden können. Diese Tumoren werden als mikrosatellitenstabil (MSS) bezeichnet und lösen tendenziell eine schwächere Immunantwort aus. Daher ist es wichtig zu verstehen, wie eine Immuntherapie bei diesen Tumoren wirkt.
Es ist bekannt, dass etwa 30% der Endometriumkarzinome eine dMMR aufweisen und diese Tumoren in der Regel MSI-H sind.
Die Studie, die zur FDA-Zulassung von Durvalumab beim Endometriumkarzinom führte
Die Wirksamkeit von Durvalumab wurde in der DUO-E genannten randomisierten, multizentrischen, doppelblinden und placebokontrollierten klinischen Studie untersucht. Eingeschlossen wurden Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom. Der MMR-Status des Tumors wurde durch eine immunhistochemische Untersuchung von Tumorgewebe bestimmt. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt:
- Durvalumab: Die Patientinnen erhielten alle 3 Wochen über 6 Zyklen 1.120 mg Durvalumab zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten sie alle 4 Wochen 1.500 mg Durvalumab bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
- Placebo: Die Patientinnen erhielten alle 3 Wochen über 6 Zyklen Placebo zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten sie alle 4 Wochen Placebo bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
- Ein weiteres experimentelles Kombinationsschema.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das anhand der RECIST-v1.1-Kriterien durch die Prüfärzte beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS).
Ergebnisse
Durvalumab zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel verbesserte das PFS in der gesamten Patientinnengruppe signifikant gegenüber einer alleinigen Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel. Besonders ausgeprägt war diese Verbesserung jedoch bei Patientinnen mit dMMR-Tumoren.
Bei den 95 Patientinnen mit dMMR-Tumoren:
Im Durvalumab-Arm wurde das mediane PFS nicht erreicht (NR) (95% CI: NR, NR), während es im Placebo-Arm 7 Monate betrug (95% CI: 6,7, 14,8; Hazard Ratio: 0,42 [95% CI: 0,22, 0,80]). Die Daten zum Gesamtüberleben als weiterem Wirksamkeitsendpunkt waren zum Zeitpunkt der PFS-Analyse noch nicht ausgereift.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen der Kombination aus Durvalumab, Carboplatin und Paclitaxel (bei mehr als 25%) sind periphere Neuropathie, Schmerzen des Bewegungsapparats, Übelkeit, Haarausfall, Fatigue, Bauchschmerzen, Verstopfung, Hautausschlag, Durchfall, Erbrechen und Husten. Die vollständige Liste der Nebenwirkungen ist in der Fachinformation aufgeführt.
Empfohlene Durvalumab-Dosierung
Bei Patientinnen mit einem Körpergewicht von ≥ 30 kg beträgt die empfohlene Durvalumab-Dosis alle 3 Wochen 1.120 mg zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von 1.500 mg Durvalumab alle 4 Wochen. Bei Patientinnen mit einem Körpergewicht von < 30 kg beträgt die empfohlene Dosis alle 3 Wochen 15 mg/kg Durvalumab zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von 20 mg/kg Durvalumab alle 4 Wochen.
Diese neue Behandlungsoption stellt einen wichtigen Fortschritt für Patientinnen mit dMMR-Endometriumkarzinom dar und hat das Potenzial, ihre Lebenszeit und Lebensqualität zu verbessern.
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Wie wird dMMR getestet?
Die Untersuchung auf dMMR-Tumoren (Mismatch Repair-deficient) erfolgt in der Regel anhand von Gewebeproben, die in molekularpathologischen oder genetischen Laboren untersucht werden. Dabei kommen zwei Hauptmethoden zum Einsatz:
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Immunhistochemie (IHK): Mit dieser Methode wird das Fehlen oder eine verminderte Menge von Proteinen nachgewiesen, die mit dMMR zusammenhängen. Die IHK nutzt Antikörper, um bestimmte Proteine gezielt nachzuweisen und Auskunft darüber zu geben, ob sie vorhanden sind oder fehlen. Zu den MMR-Proteinen gehören MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Das Fehlen oder eine verminderte Menge eines oder mehrerer dieser Proteine kann auf einen dMMR-Tumor hindeuten.
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Test auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI): Beim MSI-Test werden DNA-Proben aus Tumorgewebe und normalem Gewebe miteinander verglichen. Der Test untersucht, ob Veränderungen in den Mikrosatellitenregionen, also kurzen, sich wiederholenden DNA-Sequenzen, aufgetreten sind. Solche Veränderungen können auf eine Störung des MMR-Mechanismus hindeuten. Die Ergebnisse werden in der Regel in drei Kategorien eingeteilt: hohe MSI (MSI-H), niedrige MSI (MSI-L) und Mikrosatellitenstabilität (MSS). MSI-H weist auf dMMR-Tumoren hin.
Beide Methoden werden häufig gemeinsam eingesetzt, da sich die Ergebnisse der einen Methode mit der anderen bestätigen lassen. Dies trägt zu genaueren und zuverlässigeren Ergebnissen bei der Diagnose von dMMR-Tumoren bei.
Quellen
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