Durvalumab artı Kemoterapi – dMMR Rahim Kanseri Birinci Basamak Tedavisinde FDA Onayı
14 Haziran 2024 tarihinde, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), ileri evre veya tekrarlamış endometrial kanserli hastalar için durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca UK Limited) ile karboplatin ve paklitakselin ardından tek ajan olarak durvalumab immünoterapisini tedavisini onayladı. Bu birinci basamak tedavi onayı, tümörlerinde mismatch repair (MMR) eksikliği (dMMR) olan hastalar için geçerlidir (aşağıda, bu özel genetik durum detaylı anlatılmaktadır).
Daha önce 31 Temmuz 2023'te, aynı durumdaki hastaların birinci basamak tedavisi için kemoterapi ile kombine dostarlimab immünoterapisi FDA onayı almıştı.
Rahim kanserinin en sık gözüken alt türü olan endometrium kanseri, sıklığının ve yaşam kaybı oranının arttığı az sayıda kanser türünden biridir ve dünya genelinde kadınlar arasında üçüncü en yaygın kanser ve dördüncü önde gelen kansere bağlı yaşam kaybı nedenidir.
Endometrium kanseri olan hastaların yarından fazlası hastalığın erken evrelerinde teşhis edilir. Bunun nedeni, bu kanser türünün tipik olarak anormal vajinal kanama gibi belirgin belirtilere neden olmasıdır. Bu belirtiler genellikle kadınların tıbbi yardım aramasına neden olur ve böylece kanser daha erken teşhis edilir. Bununla birlikte teşhis anında endometrium kanserli hastaların yaklaşık %25-30 kadarı 3. ve 4. evrede tanı alır. İleri evre veya metastatik endometrial kanseri olan kadınlar için sağkalım oranı, son 40 yılda pek değişmemiştir. Bu, sistemik tedavi alanındaki gelişmelerin sınırlı olmasıyla ilgilidir.
dMMR ve pMMR Nedir?
dMMR ve pMMR, endometrial kanserli hastaların tümörlerindeki DNA tamir mekanizmalarıyla ilgilidir. MMR, "Mismatch Repair" yani eşleşmeyen baz çiftlerini düzelten bir DNA tamir mekanizmasıdır.
dMMR (Mismatch Repair-deficient) tümörler, bu mekanizmanın işlevini yitirdiği ve DNA'daki eşleşmeyen baz çiftlerini düzeltemediği tümörlerdir. Bu durum, mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) olarak adlandırılan genetik bir değişikliğe yol açar. Bu tür tümörler, genelde daha agresif olma eğilimindedir ve bağışıklık sistemine daha duyarlıdır, bu nedenle immünoterapiye daha iyi yanıt verebilirler.
pMMR (Mismatch Repair-proficient) tümörler ise, MMR mekanizması düzgün çalışan ve DNA'daki eşleşmeyen baz çiftlerini düzeltebilen tümörlerdir. Bu tümörler, mikrosatellit stabil (MSS) olarak adlandırılır ve daha düşük bir bağışıklık yanıtı gösterme eğilimindedir. Bu nedenle, immünoterapinin bu tür tümörlerde nasıl etkili olduğunu anlamak önemlidir.
Endometrium kanserlerinin yaklaşık %30'unun dMMR olduğu ve bu tümörlerin genellikle MSI-H olduğu bilinmektedir.
Durvalumaba Endometrium Kanserinde FDA Onayı Getiren Çalışma
Durvalumabın etkinliği, DUO-E isimli randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirildi. Bu çalışmaya, ileri evre veya tekrarlamış endometrial kanserli hastalar dahil edildi. Tümör MMR durumu, immünohistokimya yöntemiyle tümör dokusu testi kullanılarak belirlendi ve hastalar şu tedavi kollarından birine 1:1:1 oranında randomize edildi:
- Durvalumab: Hastalara her 3 haftada bir, 6 döngü boyunca, 1.120 mg durvalumab ile birlikte karboplatin ve paklitaksel verildi. Kemoterapi tamamlandıktan sonra hastalar, hastalık ilerleyene kadar her 4 haftada bir 1.500 mg durvalumab aldı.
- Plasebo: Hastalara her 3 haftada bir, 6 kür boyunca, plasebo ile birlikte karboplatin ve paklitaksel verildi. Kemoterapi tamamlandıktan sonra hastalar, hastalık ilerleyene kadar her 4 haftada bir plasebo aldı.
- Ek bir araştırma kombinasyonu rejimi.
Ana etkinlik ölçütü, RECIST v1.1 kriterlerine göre araştırmacı değerlendirmesiyle belirlenen progresyonsuz sağkalım (PFS) idi.
Sonuçlar
Durvalumab ile karboplatin ve paklitakselin, sadece karboplatin ve paklitaksel tedavisine kıyasla tüm hasta grubunda PFS'yi anlamlı derecede iyileştirdiği gözlendi. Ancak, bu iyileşme, özellikle dMMR tümörlü hastalarda daha belirgin oldu.
dMMR tümörlü 95 hastada,
Durvalumab kolunda ortanca PFS’ye ulaşılamadı (NR) (95% CI: NR, NR) ve plasebo kolunda ortanca PFS 7 ay (95% CI: 6.7, 14.8) idi (risk oranı: 0.42 [95% CI: 0.22, 0.80]). Ek bir etkinlik ölçütü olan genel sağkalım, PFS analizinde henüz olgunlaşmamıştı.
Yan Etkiler
Durvalumab ile karboplatin ve paklitaksel kombinasyonunun en yaygın yan etkileri (%25'ten fazla) periferik nöropati, kas-iskelet ağrısı, bulantı, saç dökülmesi, yorgunluk, abdominal ağrı, kabızlık, döküntü, ishal, kusma ve öksürüktür. Tam yan etki listesi prospektüs bilgilerinde yer almaktadır.
Önerilen Durvalumab Dozajı
Vücut ağırlığı ≥ 30 kg olan hastalar için önerilen durvalumab dozu, karboplatin ve paklitaksel ile birlikte her 3 haftada bir 1.120 mg, ardından her 4 haftada bir 1.500 mg durvalumab şeklindedir. Vücut ağırlığı < 30 kg olan hastalar için önerilen durvalumab dozu ise, karboplatin ve paklitaksel ile birlikte her 3 haftada bir 15 mg/kg, ardından her 4 haftada bir 20 mg/kg durvalumab şeklindedir.
Bu yeni tedavi seçeneği, dMMR eksikliği olan endometrial kanserli hastalar için önemli bir ilerleme sağlayarak, hastaların yaşam sürelerini ve yaşam kalitelerini artırma potansiyeline sahiptir.
*
dMMR Nasıl Test Edilir?
dMMR (Mismatch Repair-deficient) tümörlerin test edilmesi, genellikle doku örneklerinin alınarak moleküler patoloji veya genetik laboratuvarlarında incelenmesiyle gerçekleşir. İki ana yöntem kullanılır:
-
İmmünhistokimya (IHK): Bu yöntem, dMMR ile ilişkili proteinlerin eksikliğini veya düşük seviyelerini tespit etmek için kullanılır. IHK, antikorlar kullanarak spesifik proteinleri hedefler ve bu proteinlerin varlığı veya eksikliği hakkında bilgi sağlar. MMR proteinleri MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2'dir. Eksik veya düşük seviyede bir veya birden fazla proteinin tespiti, dMMR tümörünün bir göstergesi olabilir.
-
Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI) Testi: MSI testi, tümör ve normal dokudan alınan DNA örneklerinin karşılaştırılmasıyla gerçekleştirilir. Test, mikrosatellit bölgelerinde (DNA'nın tekrarlanan kısa dizileri) değişikliklerin meydana gelip gelmediğini belirlemeye çalışır. Bu değişiklikler, MMR mekanizmasının bozulduğuna işaret edebilir. Genellikle MSI testi, MSI-yüksek (MSI-H), MSI-düşük (MSI-L) ve mikrosatellit stabil (MSS) olarak üç kategoriye ayrılır. MSI-H, dMMR tümörlerini gösterir.
Her iki yöntem de genellikle birlikte kullanılır, çünkü bir yöntemle elde edilen sonuçlar diğer yöntemle doğrulanabilir. Bu, dMMR tümörlerinin tanısında daha doğru ve güvenilir sonuçlar elde etmeye yardımcı olur.
FDA approves durvalumab with chemotherapy for mismatch repair deficient primary advanced or recurrent endometrial cancer. 14 June 2024. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-chemotherapy-mismatch-repair-deficient-primary-advanced-or-recurrent
