دوروالوماب همراه شیمی‌درمانی؛ تأیید FDA در خط اول سرطان رحم dMMR
در این مقاله
در 14 ژوئن 2024، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای بیماران آندومتر پیشرفته یا عودکرده، دوروالوماب (Imfinzi، AstraZeneca UK Limited) همراه کربوپلاتین و پاکلیتاکسل و سپس دوروالوماب تک‌دارویی را به‌عنوان ایمنی‌درمانی تأیید کرد. این تأیید خط اول برای بیمارانی است که تومور آنها دارای نقص ترمیم عدم‌تطابق (MMR) یا dMMR است (این وضعیت ژنتیکی ویژه در ادامه توضیح داده می‌شود).
پیش‌تر در 31 ژوئیه 2023، برای درمان خط اول بیماران با همین وضعیت، در ترکیب با شیمی‌درمانی، ایمنی‌درمانی دوستارلیماب تأیید FDA گرفته بود.
سرطان آندومتر، شایع‌ترین زیرنوع سرطان رحم، از معدود سرطان‌هایی است که بروز و مرگ‌ومیرش رو به افزایش است و سومین سرطان شایع در زنان جهان و چهارمین علت مرگ ناشی از سرطان در آنهاست.
بیش از نیمی از بیماران سرطان آندومتر در مراحل اولیه تشخیص می‌گیرند؛ زیرا معمولاً علامت آشکاری مانند خونریزی غیرطبیعی واژن ایجاد می‌کند. این علائم زنان را به مراجعه و تشخیص زودتر سوق می‌دهند. بااین‌حال، هنگام تشخیص، حدود 25-30% در مرحله 3 یا 4 هستند. برای زنان دارای سرطان آندومتر پیشرفته یا متاستاتیک، میزان بقا طی 40 سال گذشته تغییر زیادی نکرده است. علت، پیشرفت محدود درمان سیستمیک است.
dMMR و pMMR چیست؟
dMMR و pMMR به سازوکار ترمیم DNA در تومور آندومتر مربوط‌اند. MMR یا «Mismatch Repair» سازوکار ترمیم جفت‌بازهای ناهماهنگ DNA است.
تومورهای dMMR (نقص ترمیم عدم‌تطابق)، این سازوکار را از دست داده‌اند و نمی‌توانند جفت‌بازهای ناهماهنگ DNA را اصلاح کنند. این وضعیت تغییر ژنتیکی موسوم به ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) ایجاد می‌کند. این تومورها عموماً تهاجمی‌تر و به دستگاه ایمنی حساس‌ترند و بنابراین ممکن است به ایمنی‌درمانی بهتر پاسخ دهند.
تومورهای pMMR (ترمیم عدم‌تطابق کارآمد)، سازوکار MMR سالم دارند و جفت‌بازهای ناهماهنگ DNA را اصلاح می‌کنند. ریزماهواره‌ای پایدار (MSS) نام دارند و به پاسخ ایمنی کمتر تمایل دارند. بنابراین شناخت چگونگی اثر ایمنی‌درمانی بر آنها مهم است.
حدود 30% سرطان‌های آندومتر dMMR هستند و این تومورها معمولاً MSI-H هستند.
مطالعه منجر به تأیید FDA دوروالوماب در سرطان آندومتر
اثربخشی دوروالوماب در کارآزمایی DUO-E با طراحی تصادفی‌شده، چندمرکزی، دوسوکور و کنترل دارونما ارزیابی شد. بیماران آندومتر پیشرفته یا عودکرده وارد شدند. وضعیت MMR بافت تومور با ایمونوهیستوشیمی تعیین و بیماران با نسبت 1:1:1 تصادفی به بازوهای زیر تخصیص یافتند:
- دوروالوماب: بیماران هر 3 هفته، به‌مدت 6 دوره، 1120 mg دوروالوماب همراه کربوپلاتین و پاکلیتاکسل گرفتند. پس از پایان شیمی‌درمانی، تا پیشرفت بیماری هر 4 هفته 1500 mg دوروالوماب دریافت کردند.
- دارونما: بیماران هر 3 هفته به‌مدت 6 دوره، دارونما همراه کربوپلاتین و پاکلیتاکسل گرفتند. پس از شیمی‌درمانی، هر 4 هفته تا پیشرفت بیماری دارونما دریافت کردند.
- یک رژیم ترکیبی پژوهشی دیگر.
معیار اصلی اثربخشی، ارزیابی پژوهشگر براساس RECIST v1.1 برای بقای بدون پیشرفت (PFS) بود.
نتایج
دوروالوماب همراه کربوپلاتین و پاکلیتاکسل، نسبت به این دو دارو به‌تنهایی، PFS را در کل گروه به‌طور معناداری بهبود داد. اما این بهبود به‌ویژه در بیماران dMMR بارزتر بود.
در 95 بیمار دارای تومور dMMR،
در بازوی دوروالوماب، میانه PFS حاصل نشد (NR) (95% CI: NR, NR) و در دارونما، میانه PFS برابر 7 ماه بود (95% CI: 6.7, 14.8) (نسبت خطر: 0.42 [95% CI: 0.22, 0.80]). داده بقای کلی به‌عنوان معیار دیگر اثربخشی، هنگام تحلیل PFS هنوز بالغ نبود.
عوارض
شایع‌ترین عوارض ترکیب دوروالوماب، کربوپلاتین و پاکلیتاکسل (بیش از 25%) عبارت‌اند از نوروپاتی محیطی، درد عضلانی‌اسکلتی، تهوع، ریزش مو، خستگی، درد شکم، یبوست، راش، اسهال، استفراغ و سرفه. فهرست کامل عوارض در اطلاعات دارو آمده است.
دوز توصیه‌شده دوروالوماب
برای وزن ≥ 30 kg، دوز توصیه‌شده 1120 mg دوروالوماب هر 3 هفته همراه کربوپلاتین و پاکلیتاکسل و سپس 1500 mg هر 4 هفته است. برای وزن < 30 kg، دوز توصیه‌شده دوروالوماب 15 mg/kg هر 3 هفته همراه کربوپلاتین و پاکلیتاکسل و سپس 20 mg/kg هر 4 هفته است.
این گزینه جدید با ایجاد پیشرفتی مهم برای بیماران آندومتر دارای نقص dMMR، ظرفیت افزایش طول عمر و کیفیت زندگی را دارد.
*
dMMR چگونه آزمایش می‌شود؟
آزمایش تومور dMMR (نقص ترمیم عدم‌تطابق) معمولاً با نمونه بافت و بررسی در آزمایشگاه پاتولوژی مولکولی یا ژنتیک انجام می‌شود. دو روش اصلی وجود دارد:
-
ایمونوهیستوشیمی (IHK): این روش کمبود یا سطح پایین پروتئین‌های مرتبط با dMMR را شناسایی می‌کند. IHK با پادتن، پروتئین مشخص را هدف می‌گیرد و درباره وجود یا نبود آن اطلاعات می‌دهد. پروتئین‌های MMR عبارت‌اند از MLH1، MSH2، MSH6 و PMS2. کمبود یا سطح پایین یک یا چند پروتئین ممکن است نشانگر تومور dMMR باشد.
-
آزمایش ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI): با مقایسه DNA تومور و بافت طبیعی انجام می‌شود. بررسی می‌کند آیا نواحی ریزماهواره‌ای، یعنی توالی‌های کوتاه تکرارشونده DNA، تغییر کرده‌اند یا نه. این تغییرات ممکن است نشان‌دهنده اختلال MMR باشند. معمولاً به سه گروه MSI بالا (MSI-H)، MSI پایین (MSI-L) و ریزماهواره‌ای پایدار (MSS) تقسیم می‌شود. MSI-H نشانگر تومور dMMR است.
معمولاً هر دو روش با هم استفاده می‌شوند، چون نتیجه یکی با دیگری قابل‌تأیید است و به تشخیص دقیق‌تر و مطمئن‌تر تومور dMMR کمک می‌کند.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.