Durvalumab üstəgəl kimyaterapiya – dMMR uşaqlıq xərçənginin birinci xətt müalicəsində FDA təsdiqi

14 iyun 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) irəliləmiş mərhələdə və ya təkrarlamış endometrium xərçəngi olan xəstələr üçün durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca UK Limited) ilə karboplatin və paklitaksel kombinasiyasından sonra tək agent kimi durvalumab immunoterapiyası müalicəsini təsdiqlədi. Bu birinci xətt müalicə təsdiqi şişlərində uyğunsuzluq təmiri (MMR) çatışmazlığı (dMMR) olan xəstələrə aiddir (aşağıda bu xüsusi genetik vəziyyət ətraflı izah olunur).

Daha əvvəl 31 iyul 2023-cü ildə eyni vəziyyətdə olan xəstələrin birinci xətt müalicəsi üçün kimyaterapiya ilə birləşdirilmiş dostarlimab immunoterapiyası FDA təsdiqi almışdı.

Uşaqlıq xərçənginin ən çox rast gəlinən alt növü olan endometrium xərçəngi rastgəlmə və ölüm göstəriciləri artan azsaylı xərçəng növlərindəndir və  dünyada qadınlar arasında üçüncü ən çox rast gəlinən xərçəng  və xərçənglə əlaqəli ölümün dördüncü aparıcı səbəbidir.

Endometrium xərçəngi olan xəstələrin yarısından çoxuna xəstəliyin erkən mərhələlərində diaqnoz qoyulur. Bunun səbəbi bu xərçəngin adətən anormal vaginal qanama kimi nəzərəçarpan əlamətlər yaratmasıdır. Bu əlamətlər çox vaxt qadınları tibbi yardım axtarmağa yönəldir və beləliklə xərçəng daha erkən aşkar edilir. Bununla yanaşı, endometrium xərçəngi olan xəstələrin təxminən  25-30%-una 3-cü və 4-cü mərhələdə diaqnoz qoyulur. İrəliləmiş mərhələdə və ya  metastatik  endometrium xərçəngi olan qadınlarda sağqalma göstəricisi son 40 ildə çox dəyişməyib. Bu, sistemik müalicə sahəsində inkişafın məhdud olması ilə bağlıdır.

Endometrium xərçənglərinin təxminən 30%-unun dMMR olduğu və bu şişlərin adətən MSI-H olduğu məlumdur.

Durvalumaba endometrium xərçəngində FDA təsdiqi gətirən tədqiqat

Durvalumabın effektivliyi DUO-E adlı randomizə edilmiş, çoxmərkəzli, ikiqat kor, plasebo nəzarətli klinik tədqiqatda qiymətləndirildi. Tədqiqata irəliləmiş mərhələdə və ya təkrarlamış endometrium xərçəngi olan xəstələr daxil edildi. Şişin MMR vəziyyəti immunohistokimya ilə şiş toxuması testi vasitəsilə müəyyən edildi və xəstələr aşağıdakı müalicə qollarından birinə 1:1:1 nisbətində randomizə edildi:

1. Durvalumab: Xəstələrə hər 3 həftədən bir, 6 dövr ərzində 1120 mg durvalumab ilə birlikdə karboplatin və paklitaksel verildi. Kimyaterapiya tamamlandıqdan sonra xəstələr xəstəlik irəliləyənə qədər hər 4 həftədən bir 1500 mg durvalumab aldı.
2. Plasebo: Xəstələrə hər 3 həftədən bir, 6 kurs ərzində plasebo ilə birlikdə karboplatin və paklitaksel verildi. Kimyaterapiya tamamlandıqdan sonra xəstələr xəstəlik irəliləyənə qədər hər 4 həftədən bir plasebo aldı.
3. Əlavə tədqiqat kombinasiyası rejimi.

Əsas effektivlik meyarı RECIST v1.1 meyarlarına görə tədqiqatçının qiymətləndirməsi ilə müəyyən edilən proqressiyasız sağqalma (PFS) idi.

Nəticələr

Durvalumab ilə karboplatin və paklitakselin yalnız karboplatin və paklitaksel müalicəsi ilə müqayisədə bütün xəstə qrupunda PFS-ni əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdığı müşahidə edildi. Lakin bu yaxşılaşma xüsusilə dMMR şişi olan xəstələrdə daha aydın idi.

dMMR şişi olan 95 xəstədə,

Durvalumab qolunda median PFS-yə çatılmadı (NR) (95% CI: NR, NR), plasebo qolunda isə median PFS 7 ay (95% CI: 6,7, 14,8) idi (risk nisbəti: 0,42 [95% CI: 0,22, 0,80]). Əlavə effektivlik meyarı olan ümumi sağqalma PFS analizi zamanı hələ yetkinləşməmişdi.

Yan təsirlər

Durvalumab, karboplatin və paklitaksel kombinasiyasının ən çox rast gəlinən yan təsirləri (25%-dən çox) periferik neyropatiya, əzələ-sümük ağrısı, ürəkbulanma, saç tökülməsi, yorğunluq, qarın ağrısı, qəbizlik, səpgi, ishal, qusma və öskürəkdir. Tam yan təsir siyahısı istifadə təlimatında verilib.

Tövsiyə olunan durvalumab dozası

Bədən çəkisi ≥ 30 kg olan xəstələr üçün tövsiyə olunan durvalumab dozası karboplatin və paklitaksel ilə birlikdə hər 3 həftədən bir 1120 mg, sonra hər 4 həftədən bir 1500 mg durvalumab şəklindədir. Bədən çəkisi < 30 kg olan xəstələr üçün isə tövsiyə olunan doza karboplatin və paklitaksel ilə birlikdə hər 3 həftədən bir 15 mg/kg, sonra hər 4 həftədən bir 20 mg/kg durvalumab şəklindədir.

Bu yeni müalicə seçimi dMMR çatışmazlığı olan endometrium xərçəngi xəstələri üçün mühüm irəliləyiş təmin edərək onların ömür müddətini və həyat keyfiyyətini artırmaq potensialına malikdir.

*