Neue Antikörper-Wirkstoff-Konjugate für fortgeschrittene Krebserkrankungen in Entwicklung

Auf dem ESMO-Kongress 2022 wurden vielversprechende Daten aus ersten Studien am Menschen zu neuen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten bei fortgeschrittenen soliden, also aus Organen oder Geweben stammenden Tumoren berichtet.

Was ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat?

Bei Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten wird ein Antikörper, der an ein molekulares Ziel im Tumor binden soll, mit einem Chemotherapeutikum gekoppelt. Dadurch kann der Wirkstoff gezielt zu einer bestimmten Tumorzelle transportiert werden. Dies entspricht dem „Trojanisches Pferd“ genannten Ansatz. (Einzelheiten dazu finden Sie unter Ein Höhepunkt der Arzneimittelforschung: Konjugate aus zielgerichteten Antikörpern und Chemotherapie)

Zwei Präsentationen auf dem ESMO 2022

Die Studiendaten zeigen vielversprechende Ansprechraten und Sicherheitsprofile bei Patienten mit stark vorbehandelten Krebserkrankungen.

Im ersten Studienvortrag wurden Daten einer Phase-I/II-Dosisfindungsstudie zu DS-7300 vorgestellt, einem gegen B7-H3 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor als Wirkstoffladung. Untersucht wurden 147 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Bei Patienten, die zuvor im Median 5 verschiedene Therapielinien erhalten hatten, wurden eine Ansprechrate von 32% und eine Krankheitskontrollrate von 71,4% beobachtet.

Von den Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) erreichten 11 von 19 (58%) eine partielle oder vollständige Remission mit einer medianen Ansprechdauer von 5,5 Monaten. Gegenüber früheren kurzfristigen Daten wurden keine neuen Sicherheitssignale gemeldet. In der höchsten Dosisgruppe traten jedoch bei mehr Patienten Nebenwirkungen vom Grad 3 auf, und zwar früher als bei niedrigeren Dosen.

Obwohl die Patientenzahlen der einzelnen Tumorarten klein waren, zeigte sich das stärkste Ansprechen bei der aggressiven Erkrankung SCLC. Die Ansprechdauer mag im Vergleich zu anderen Behandlungen solider Tumoren nicht als lang gelten. Gerade für diese schwer behandelbare Erkrankung mit erworbener Therapieresistenz sind die Daten jedoch eindeutig vielversprechend.

Im zweiten Studienvortrag wurden außerdem vorläufige Ergebnisse einer Phase-I-Studie zur Dosissteigerung und Dosiserweiterung von Zanidatamab Zovodotin (ZW49) vorgestellt. Dieses Antikörper-Wirkstoff-Konjugat enthält einen bispezifischen, gegen HER2 gerichteten Antikörper und ein Auristatin-Toxin. Untersucht wurden 77 Patienten mit stark vorbehandelten HER2-positiven Krebserkrankungen; 27% hatten gastroösophagealen Krebs und 22% Brustkrebs. Eine dosislimitierende Toxizität trat bei einem Patienten unter wöchentlicher Gabe von 1,75 mg/kg und bei einem weiteren unter 2,5 mg/kg alle 3 Wochen auf. Insgesamt hatten 91% behandlungsbedingte Nebenwirkungen, überwiegend vom Grad 1 oder 2. Bei 12% wurden Nebenwirkungen vom Grad 3 berichtet.

Bei 29 auswertbaren Patienten betrug unter ZW49 mit 2,5 mg/kg alle 3 Wochen die bestätigte objektive Ansprechrate 31% und die Krankheitskontrollrate 72%.

Die Sicherheitssignale dieser Studie erscheinen vertretbar. Zudem gibt es frühe Hinweise auf eine Antitumoraktivität, die eine weitere Untersuchung dieses Antikörper-Wirkstoff-Konjugats bei verschiedenen Tumorarten unterstützen.

Fazit

Die Hoffnungen in Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind groß. Allerdings könnte auch hier die fehlende dauerhafte Krankheitskontrolle auftreten, die bei herkömmlicher systemischer Chemotherapie beobachtet wird. Ich erwarte mit Spannung Studien zu Kombinationen, insbesondere solchen, die die Kraft des Immunsystems nutzen. Angesichts der bekannten Toxizität konventioneller Chemotherapien stellt sich außerdem die Frage, ob Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bei Krebserkrankungen mit einer (neo)adjuvanten systemischen Behandlung früher eingesetzt werden und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil bieten könnten.

Schließlich werden wir sehen, ob sich neue Generationen von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zur Kombination mit anderen Behandlungen als Chemotherapie entwickeln lassen. Diese könnten unmittelbar gegen Krebs wirken oder die Tumormikroumgebung so verändern, dass verschiedene Medikamente besser ansprechen, etwa indem sie die Immunität gegen Krebs verstärken oder die Tumormikroumgebung günstig beeinflussen.